[发明专利]用于设计更强效NK细胞的STAT3转录组

说明书

公开了在一些方面包括激活的STAT3转录组的经扩增的NK细胞组合物以及使用所述经扩增的NK细胞组合物治疗、抑制、减少、改善和/或预防疾病的方法。

本申请要求于2019年3月8日提交的美国临时申请第62/815,625号的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

免疫疗法通过激活或抑制免疫系统来治疗疾病。源自免疫系统的细胞可以作为旨在改善免疫功能和特性的基于细胞的疗法进行操纵和修饰。近年来，免疫疗法尤其是在其有望治疗各种形式的癌症的方面备受研究人员、临床医生和制药公司的关注。免疫调节方案通常比现有药物具有更少的副作用，包含在治疗感染性疾病(微生物的和病毒性)疾病时产生耐药性的可能性更小。基于细胞的疗法(如CAR-T方法)具有如无法获得可靶向抗原、生产和递送所涉及的成本和副作用等各种障碍。

常规的癌症治疗集中在利用化学疗法、外科手术和/或放射杀死或移除癌细胞。然而，治疗性免疫细胞领域正在迅速发展并且可以与常规治疗结合使用或在一些情况下代替常规治疗来治疗、预防或延迟癌症的发作。如淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)等免疫效应子细胞通过靶向在肿瘤细胞表面上表达的异常抗原天然地一起工作以保护身体免受癌症侵害。自然杀伤(NK)细胞通常是抵御由于病毒感染或恶性转化而引起的畸变细胞的第一道防线，并且通过过继性转移或潜在的体内刺激来恢复NK细胞功能是针对癌症或其它疾病的很有前景的疗法，所述疗法通过离体培养以增加NK细胞数并改善效应子功能而成为可能。需要的是对NK细胞进行扩增和激活以用于这些疗法的新型改进的方式。

发明内容

公开了用于对自然杀伤细胞进行扩增和修饰的方法和组合物，其中经修饰的细胞任选地包括经修饰的、非天然存在的STAT3转录组，如下文更详细描述的。

在一方面，本文公开了经扩增且经修饰的自然杀伤细胞，所述自然杀伤细胞包括非天然存在的通过使用各种形式的经工程化的膜结合性IL-21(mbIL-21)修饰的STAT3转录组。在一方面，可以通过人工操纵基因组或基因表达系统的结构状态来获得经修饰的自然杀伤细胞，从而导致在与原初自然杀伤细胞相比时，经修饰的自然杀伤细胞具有改变的表观遗传学、改变的转录组学和/或改变的对外部刺激做出应答的能力和增强的表型。在一方面，经扩增的经修饰的自然杀伤细胞可以包括经修饰的STAT3转录组，所述转录组可以包含涉及端粒组织、有丝分裂调控、DNA修复、免疫、细胞因子信号传导、改变的代谢、糖酵解、糖异生、细胞毒性激活、p53路径的一个或多个差异表达的基因(例如，图3或4中公开的那些基因中的任何基因，包含但不限于HIST1H1B、HIST1H2AB、HIST1H2AG、HIST1H2AH、HIST1H2AI、HIST1H2AJ、HIST1H2AL、HIST1H2BB、HIST1H2BE、HIST1H2BH、HIST1H2BJ、HIST1H2BL、HIST1H2BM、HIST1H2BO、HIST1H3B、HIST1H3C、HIST1H3F、HIST1H3G、HIST1H3H、HIST1H3J、HIST1H4A、HIST1H4D、HIST1H4L、HIST2H3C、HIST2H4B、HIST3H2BA、HIST3H2BB、ABCA1、AK5、ASCL2、B3GAT1、CACNA2D2、CCR5、CXCR2、ENPP5、FBLN2、FCRL3、GNAL、GPRASP1、GRIK4、GTSE1、HIST3H2BB、IL1B、ITGA2、KIF13A、KIF4A、LINC00599、LONRF3、LRRN3、MSC-AS1、NFIX、NUAK1、NUAK2、PCDH1、PLXNA4、RAD51、RNF157、SLC1A7、SPON2、TYMS、WWC2、ZNF442、ZNF727和ZSCAN18)。

本文还公开了任何前述方面的自然杀伤细胞，其中下调基因与过表达基因或上调基因与抑制基因的比率为约1.5。

在一方面，本文公开了任何前述方面的经修饰的自然杀伤细胞，其中所述自然杀伤细胞包括选自由以下组成的组的上调的一种或多种蛋白质：BIRCS、MK167、TOP2A、CKS2和RACGAPl。