[发明专利]用于治疗脑内出血的多潜能成体祖细胞

说明书

本文所描述的发明的各方面涉及给予多潜能成体祖细胞用于治疗脑内出血。

技术领域

本发明涉及脑内出血和多能干细胞。

政府资金

在进行本文公开的发明时没有使用政府资金。

相关申请

本申请要求于2019年2月1日提交的具有相同名称的美国专利申请号16/265,373的优先权，该美国专利申请的全部内容通过引用并入本文。

Ⅰ

脑内出血(“ICH”)是指包括脑实质和周围脑膜间隙的颅内穹窿内的任何出血。ICH是一种破坏性疾病，影响了美国和全世界的大量人口。(例如，参见Caceres和Goldstein(2012)：Emerg Med Clin North Am 30(3)771-794。)全世界自发性ICH的发病率为24.6例每100,000人-年，在美国每年大约有40,000至67,000例。30天死亡率为35％至52％。约总死亡数的一半发生在最初的24小时内。只有20％的幸存者在6个月时恢复全部的功能。人们认为早期有效的治疗至关重要。(参见，例如，van Asch等人(2010)：The Lancet Neurology 9(2)167-176；Aguilar和Freeman(2010)：Semin Neurol 30(5)555-64，Broderick等人(2007)：Stroke 38(6)2001-2023；Elliott和Smith(2010)：AnesthesiaAnalgesia 110(5)1419-1427；和Feigin等人(2009)：The Lancet Neurology 8(4)355-369。)

脑实质内出血通常由穿透性头部外伤引起。它们也可能由凹陷的颅骨骨折引起。其他原因包括动脉瘤破裂、动静脉畸形(AVM)、肿瘤内出血和加速-减速创伤。在55岁以上的患者中，淀粉样血管病是脑内出血的常见起因。脑静脉窦血栓形成占ICH的非常小的部分。

原发性ICH通常为潜在小血管疾病的表现。首先，长期高血压会导致高血压性血管病变，其导致中小型穿透血管的壁中的微观退行性变化(脂透明变性)。其次，脑淀粉样血管病发展，其特征是淀粉样-β肽(Aβ)在小的柔脑膜和皮质血管壁中沉积。导致淀粉样蛋白积累的机制尚不清楚；但是，其后果是有据可查的：血管壁的退行性变化，其特征是平滑肌细胞的丧失、壁增厚、管腔变窄、微动脉瘤形成和微出血。(参见，例如，Fisher,CM.(1971):JNeuropathol Exp Neurol 30(3)536-50；Vinters H.(1987):Stroke 18(2)311-324；和Viswanathan等人(2011)：Annals of Neurology 70(6)871-880。)

在最初的血管破裂后，血肿会对脑实质造成直接的机械损伤。血肿周围的水肿在症状出现后的前3小时内产生，并在10至20天之间达到高峰。接下来，血液和血浆引起继发性损伤过程，包括炎症反应、激活凝血级联和来自血红蛋白降解的铁沉积。最后，在最初的24小时期间，最多达38％的患者的血肿会继续扩大。(参见，例如，Aronowski和Zhao(2011)：Stroke 42(6)：781-6和Brott等人(1997):Stroke 28(1)1-5。)

总而言之，ICH是一种因为血液渗入大脑中并且血液在脑实质中积聚而造成的脑损伤。它可能由动脉瘤破裂、脑动脉损伤(如穿孔)或动静脉畸形(AVM)引起。它是一种破坏性的神经损伤，约占全球所有中风相关损伤的20％，在日本和亚洲占近30％。它具有所有与中风相关的损伤的最高的死亡率和最糟糕的长期结果，并且ICH造成了所有与中风相关的死亡中的近50％。由于血肿体积是ICH患者结果的独立决定因素，因此早期的血块消退是主要的临床目标。然而，目前还没有FDA批准的改善ICH的结果的疗法。