[发明专利]用于制备氟维司群3-硼酸的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备氟维司群3‑硼酸的方法，其包括将式(IV)化合物转化为式(III)化合物。式(III)的中间体也构成了本发明的一部分。获得了高纯度的氟维司群3‑硼酸。

技术领域

本发明涉及一种用于制备氟维司群衍生物、特别是氟维司群-3硼酸的方法，以及用于其制备的中间体。

背景技术

氟维司群是一种选择性雌激素受体下调剂(SERD)，其能够竞争性和可逆地结合所述受体，导致其下调和降解。

氟维司群首先于2002年在美国然后于2004年在欧洲被批准为商标的药物。它被指定为单一疗法以用于在先前未用内分泌疗法治疗或患有从抗雌激素疗法中复发的疾病的绝经后女性中治疗雌激素受体阳性、局部晚期或转移性乳腺癌，以及与帕博西尼联合用于在先前接受了内分泌疗法的女性中治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。

已知氟维司群在口服施用时会发生快速的O-葡萄糖醛酸化和O-硫酸化，产生无活性的水溶性II阶段极性代谢物。代谢失活和高清除率使得氟维司群很难或不能被靶组织利用。

因此，由于其口服生物利用度差，氟维司群需要通过肌肉内注射施用。

最近，已开发出一种氟维司群衍生物氟维司群-3硼酸，其中3位的羟基已被硼酸基团替代，以防止早期代谢失活。这种变化在保持赋予其SERD特性的类固醇部分不变的同时，减少了氟维司群的代谢失活，从而使其在口服后也具有生物可利用度(Jiawang Liu等,“Fulvestrant-3Boronic Acid(ZB716):An Orally Bioavailable Selective EstrogenReceptor Downregulator(SERD)”J.Med.Chem.2016,59,8134-8140)。

氟维司群-3硼酸，CAS化学名称((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)硼酸，是式(I)的化合物：

在国际专利申请WO2016004166中首次描述。

本领域已知的所有制备氟维司群-3硼酸的方法都使用难以处理和纯化的中间体，并导致多种缺点。

特别地，在文献(J.Med.Chem.2016,59,8134-8140)中，已知一种制备氟维司群-3硼酸的方法(方案I)，包括用三氟甲磺酸酐使17-乙酰基S-脱氧氟维司群酯化，得到相应的三氟甲磺酸酯(2)，其然后在乙酸钯(II)和三环己基膦的存在下与双(频哪醇合)二硼反应，得到3-频哪基硼酸酯(3)。在碱性条件下除去17-乙酰基后，将脱乙酰硼酸酯(4)用间-氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到最终产物，为无色晶体。

方案I

然而，由于硼酸酯(3和4)是油状物，其难以分离并且需要复杂的纯化步骤，这会降低最终产品的总产率和纯度。此外，酯4在色谱条件下不稳定并导致形成变化量的其他不需要的产物，从而导致产率损失。

因此，仍然需要克服已知方法的缺点的用于合成氟维司群-3硼酸的改进方法。

发明内容

本发明的目的是通过形成17-乙酰基S-脱氧氟维司群3-三氟硼酸钾(简称氟维司群3-三氟硼酸钾)来制备氟维司群-3硼酸的方法。化合物氟维司群3-三氟硼酸钾是本发明的又一目的。

附图说明

图1：氟维司群3-三氟硼酸钾的XRPD谱。

图2：氟维司群3-三氟硼酸钾的¹H NMR谱。