[发明专利]用于制备具有改善的同质性的抗体-药物缀合物的方法

说明书

本发明涉及用于制备具有改善的同质性的抗体‑药物缀合物(ADC)的可应用的生物缀合方法。与常规缀合方法相比，由所述生物缀合方法制备的抗体‑药物缀合物(ADC)产物的同质性可以显著改善。特别是，在通过本发明的方法制备的ADC中，D0+D8的含量低于10wt％并且D6的含量低于10wt％。此外，D4的含量通常高于65wt％，例如高于70wt％，和高于77wt％，而在通过常规缀合方法制备的ADC中D4含量通常低于40wt％。

优先权信息

本申请要求于2019年2月15日提交的PCT/CN2019/075217的权益，其通过引用完全结合在本文中。

技术领域

本发明涉及一种制备抗体-药物缀合物(ADC)的方法。具体地，本发明涉及用于制备具有改善的同质性的抗体-药物缀合物(ADC)的生物缀合方法。

背景技术

抗体对于靶细胞和分子表面上的特定抗原的特异性已使它们被广泛用作各种各样的诊断剂和治疗剂的载体。例如，与标记物和报道基团如荧光团、放射性同位素和酶缀合的抗体用在标记和成像应用中，同时与细胞毒性剂和化疗剂的缀合允许将这些药剂靶向递送至特定组织或结构，例如特定细胞类型或生长因子，将对于正常健康组织的影响最小化，并且显著降低与化疗相关的副作用。抗体-药物缀合物(ADC)是抗体和药物的缀合物，并且在数个疾病领域中、特别是在癌症中具有广泛的潜在治疗应用，并且成为用于疾病治疗的新的靶向药物。ADC含有用于靶向的抗体、用于药物连接的连接物或接头和作为效应物的高效力有效负载(例如，药物)。自从US FDA在2011年批准Adcetris和在2013年批准Kadcyla，ADC药物开发已经广泛扩展用于治疗癌症。

特别地，抗体-药物缀合物(ADC)是一类重要的高度有效的生物制药学药物，其设计作为靶向疗法用于治疗癌症受试者。ADC是复杂分子，由与生物学活性的细胞毒性(例如，抗癌)药物连接的抗体组成。ADC将抗体和细胞毒性药物两者的理想性质组合：将有效的细胞毒性药物靶向表达抗原的细胞，由此增强其靶向细胞毒性活性。与传统的化学治疗剂药物相比，抗体-药物缀合物仅靶向癌细胞，由此健康细胞受到影响的严重性较低(Dijoseph,JF；Armellino,DC；Boghaert,ER；Khandke,K；Dougher,MM；Sridharan,L；Kunz,A；Hamann,PR；Gorovits,B；Udata,C；Moran,JK；Popplewell,AG；Stephens,S；Frost,P；Damle,NK(2004)，“Antibody-targeted chemotherapy with CMC-544:ACD22-targetedimmunoconjugate of calicheamicin for the treatment of B-lymphoid malignancies(使用CMC-544的抗体靶向化疗：用于治疗B-淋巴细胞恶性肿瘤的靶向CD22的卡奇霉素的免疫缀合物)”.Blood.103(5):1807-14,和Mullard,Asher(2013)，“Maturing antibody-drugconjugate pipeline hits 30(将抗体-药物缀合物管线成熟化达到30)”.Nature ReviewsDrug Discovery.12(5):329-32.)。