[发明专利]塞利尼索的共晶体形式在审

申请号：	202080013966.2	申请日：	2020-03-19
公开（公告）号：	CN113423468A	公开（公告）日：	2021-09-21
发明（设计）人：	克利夫顿·汉密尔顿	申请（专利权）人：	庄信万丰股份有限公司
主分类号：	A61P35/00	分类号：	A61P35/00;C07C47/58;C07C55/10;C07D403/12;A61K31/497
代理公司：	北京同立钧成知识产权代理有限公司 11205	代理人：	杨贝贝;臧建明
地址：	英国***	国省代码：	暂无信息
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摘要：
搜索关键词：	塞利尼索晶体形式
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【说明书】：

本发明涉及塞利尼索的共晶体形式；更具体地，涉及具有琥珀酸作为共形成物的两种共晶体形式以及具有香草醛作为共形成物的一种共晶体形式。本公开还涉及用于制备塞利尼索的共晶体形式的方法。此外，本发明还涉及包含塞利尼索的共晶体形式的药物组合物以及使用塞利尼索的共晶体形式来治疗疾病的方法。

技术领域

本发明涉及塞利尼索的共晶体形式；尤其是琥珀酸或香草醛作为共晶形成物(共形成物(coformer))。此外，本公开还涉及用于制备塞利尼索与琥珀酸的共晶体形式以及塞利尼索与香草醛的共晶体形式的方法。此外，本公开还涉及包含这些形式的药物组合物以及使用这些形式来治疗疾病的方法。

背景技术

塞利尼索可口服，其为在多种癌细胞类型中过表达的CRM1(染色体区域维持1蛋白，称为输出蛋白1或XPO1)的小分子抑制剂，因此其可用于治疗与CRM1相关联的疾病，诸如癌症。塞利尼索不可逆地钝化CRM1-介导的核输出的货物蛋白诸如肿瘤抑制蛋白(TSP)，包括p53、p21、BRCA1/2、pRB、FOXO和其他生长调节蛋白。因此，塞利尼索在选择性抑制核输出(SINE)方面的活性恢复内源性肿瘤抑制过程以选择性地消除肿瘤细胞，同时保留正常细胞。塞利尼索具有化学名(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-IH-I,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼，以及以下结构：

塞利尼索以商品名销售。被指示与地塞米松联合用于治疗患有复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的成人患者，该成人患者已接受至少四种先前治疗，并且该成人患者的疾病对于至少两种蛋白酶体抑制剂、至少两种免疫调节剂和抗-CD38单克隆抗体而言是难治性的。

还预期塞利尼索可用于治疗急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、肉瘤、脂质体肉瘤、胶质瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、脑癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、足部溃疡、急性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌和里克特的转变(SIRRT)。

塞利尼索在美国专利8,999,996和9,714,226中有所描述。塞利尼索的固体形式在美国专利10,519,139(四种图案A-D)以及美国专利公布2019/0023693(无定形和十四种图案α-ξ)和2019/0336499(十七种图案T1-T17)中有所描述。没有参考文献描述由其中存在琥珀酸或香草醛的反应所产生的任何图案。此外，这些参考文献均未公开塞利尼索的共晶体；更具体地，塞利尼索与琥珀酸或香草醛的共晶体。

发明内容

附图说明

图1表示塞利尼索与琥珀酸的共晶体形式I的XRPD图案。

图2表示塞利尼索与琥珀酸的共晶体形式I、琥珀酸以及塞利尼索的XRPD图案的比较。

图3是塞利尼索与琥珀酸的共晶体形式I的DSC曲线图。

图4是塞利尼索与琥珀酸的共晶体形式I的TGA曲线图。

图5是塞利尼索与琥珀酸的共晶体形式I的DVS曲线图。

图6是塞利尼索与琥珀酸的共晶体形式I的¹H NMR光谱。

图7涉及塞利尼索与琥珀酸的共晶体形式I的FT-IR光谱。

图8涉及塞利尼索和琥珀酸的物理非结合混合物的FT-IR光谱。

图9表示塞利尼索与琥珀酸的共晶体形式II的XRPD图案。

图10表示塞利尼索与琥珀酸的共晶体形式II、琥珀酸以及塞利尼索的XRPD图案的比较。