[发明专利]诱导抗癌免疫应答的方法

说明书

一种使用从患者收集的癌细胞制备免疫致敏癌细胞的方法包括用毒性浓度的改变鞘脂代谢的化合物离体处理所收集的癌细胞，其中毒性浓度足以诱导癌细胞中的免疫原性细胞死亡。在一个实施方案中，该化合物是3‑(4‑氯‑苯基)‑金刚烷‑1‑羧酸(吡啶‑4‑基甲基)‑酰胺化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，免疫致敏癌细胞在其表面上过表达钙网蛋白。在一个实施方案中，癌细胞是实体肿瘤细胞。在一个实施方案中，癌细胞是循环肿瘤细胞。在一个实施方案中，该方法还包括收获免疫致敏癌细胞的至少一部分；以及将所述细胞悬浮在磷酸盐缓冲盐水中。在一个实施方案中，该方法还包括将免疫致敏癌细胞的至少一部分运输到患者护理点。

背景技术

癌症是一类以异常细胞的失控生长和扩散为特征的疾病。存在许多不同类型的癌症治疗，包括传统疗法(诸如外科手术、化学疗法和放射疗法)、更新形式的治疗(靶向疗法)、以及补充和替代疗法。变得越来越显而易见的是，癌症依赖于多种变更的分子途径并且可对采用单一试剂的疗法产生各种不同的抗性机制。因此，联合方案可为具有持久效应的有效治疗提供最佳前景。

发明内容

根据本文所展示的方面，公开了免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂，其包括毒性浓度的鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制剂。在一个实施方案中，SK2的选择性抑制剂是3-(4-氯-苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，3-(4-氯-苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺化合物或其药学上可接受的盐的毒性浓度为约35μM至约45μM。在一个实施方案中，将来自患者的癌细胞在体外用约35μM至约45μM的3-(4-氯-苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺化合物或其药学上可接受的盐进行处理，以便在癌细胞中导致充分的免疫原性细胞死亡(ICD)。这些致敏癌细胞可以用作癌症免疫疗法并且被施用回患者。在一个实施方案中，这些新植入的致敏癌细胞可以在患者体内未经处理的癌细胞中引起大规模ICD。

根据本文所展示的方面，公开了使用从患者收集的癌细胞制备免疫致敏癌细胞的方法，该方法包括用毒性浓度的改变鞘脂代谢的化合物离体处理癌细胞，其中毒性浓度足以诱导癌细胞中的免疫原性细胞死亡。在一个实施方案中，改变鞘脂代谢的化合物是鞘氨醇激酶的抑制剂。在一个实施方案中，作为鞘氨醇激酶抑制剂的化合物是鞘氨醇激酶-2(SK2)的选择性抑制剂。在一个实施方案中，SK2的选择性抑制剂是3-(4-氯-苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，将所收集的癌细胞处理至少24小时。在一个实施方案中，SK2的选择性抑制剂的毒性浓度为约20μM至约60μM。在一个实施方案中，免疫致敏癌细胞在其表面上过表达钙网蛋白。在一个实施方案中，癌细胞是免疫细胞。在一个实施方案中，免疫细胞包括T细胞、自然杀伤(NK)细胞或树突状细胞。在一个实施方案中，癌细胞是血液癌细胞。在一个实施方案中，血液癌细胞是白血病细胞。在一个实施方案中，癌细胞是实体肿瘤细胞。在一个实施方案中，癌细胞是循环肿瘤细胞。在一个实施方案中，该方法还包括收获免疫致敏癌细胞的至少一部分并且将这些细胞悬浮在磷酸盐缓冲盐水中。在一个实施方案中，该方法还包括将免疫致敏癌细胞的至少一部分运输到患者护理点。在一个实施方案中，患者护理点是医院。在一个实施方案中，患者护理点是癌症中心。在一个实施方案中，该方法还包括将运输的免疫致敏癌细胞的至少一部分施用于患者以引发免疫应答。在一个实施方案中，免疫应答减缓或阻止患者中的癌症生长。在一个实施方案中，免疫应答阻止癌症在患者中转移。在一个实施方案中，免疫应答使得患者的免疫系统更有效地杀死癌细胞。在一个实施方案中，该方法还包括施用有效量的至少一种检查点抑制剂。

根据本文所展示的方面，公开了在患者中诱导抗癌免疫应答的方法，包括从患者移除癌细胞并且用3-(4-氯-苯基)-金刚烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺化合物或其药学上可接受的盐离体处理这些细胞，该化合物或其药学上可接受的盐以足以诱导、增强或促进癌细胞中的免疫原性细胞死亡的量掺入药学上可接受的制剂中，然后将经处理的细胞施用回最初的患者以引发针对患者癌症的免疫应答。在一个实施方案中，患者的细胞是血液癌细胞，诸如白血病细胞。在一个实施方案中，患者的细胞是通过活检获得的实体肿瘤细胞或从患者血液分离的循环肿瘤细胞。