[发明专利]新型偶氮苯衍生物、其制备方法及其在与电离辐射联合的治疗性治疗中的用途

说明书

本发明涉及通过电离辐射可活化的新型衍生物、其制备方法及治疗用途。

本发明涉及通过可被电离辐射激活的化合物对病理学(例如癌症)的治疗性治疗。

氧化还原和光敏系统已经开发了一个多世纪，并且用于触发复杂的动作，例如特定的键裂解或构型转换，可用于影响活性分子的释放、控制蛋白质活性和基因表达等。不幸的是，这些敏感系统的临床应用仍仅限于局部或眼科治疗，因为除了使用侵入性电极或光纤外，目前缺乏能够在体表以下大于数百微米深度激活这些系统的技术。事实上，迄今为止开发的所有光敏分子仅对紫外线、可见光或近红外辐射敏感，其对组织的渗透本质上是有限的。

WO 2011/158189中提出了通过电离辐射触发的化合物的活化。然而，疗效极其有限，并且需要的剂量太高使得无法在临上床应用。

因此，希望提供可以通过辐射激活而不限制靶标生物组织的深度的新化合物。电离辐射可用于有效到达深层组织，在那里辐射的高能量将被局部转换以特定激活氧化还原/光敏治疗系统。

根据本发明，将分子能量转换器(金属螯合物)与光敏开关(偶氮苯部分)结合以提供可通过与临床应用相容的中等剂量的高穿透光激活的光敏系统。

根据第一个目的，本发明因此涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

[化学式1]

其中：

M表示选自Ce(III)、Pr(III)、Nd(III)、Sm(III)、Eu(III)、Gd(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、Mg(II)、Ca(II)、Mn(II)、Fe(II)、Fe(III)、Cu(II)、Zn(II)、Ga(III)、Y(III)、Zr(III)、Tc(IV)、Tc(VI)、Tc(VII)、Ru(II)、Ru(III)、Ru(IV)、Pd(II)、Ag(I)、In(III)、Hf(IV)、Re(VI)、W(II)、W(III)、W(IV)、W(V)、W(VI)、Os(III)、Os(IV)、Ir(III)、Ir(IV)、Pt(II)、Au(I)、Au(III)、Tl(III)、Zr(IV)、Nb(III)、Bi(III)中的金属原子；

n是1、2、3、4、5、6或7；

V和V'可以相同或不同，是氢原子或直链或支链的C1-C10烷基或烷氧基链，或连接在一起以形成环的C1-C10烷基链，该C1-C10烷基链包含一个或多个选自N、O或S的杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自卤素原子和腈、硝基、硫基、氨基、酰胺基、芳基、杂芳基、羟基、羧酸或羧基的取代基取代；

R1、R1'、R2、R2'可以相同或不同，是氢原子或任选被一个或多个独立地选自卤素原子和腈、硝基、硫基、氨基、酰胺基、芳基、杂芳基、羟基、羧酸或羧基的取代基取代的直链或支链的C1-C10烷基或烷氧基链；

R3和R3'可以相同或不同，是氢原子，或任选地被一个或多个独立地选自卤素原子和腈、硝基、硫基、氨基、酰胺基、芳基、杂芳基、羟基、羧酸或羧基的取代基取代的直链或支链的C1-C10烷基或烷氧基链，或R3和R3'连接在一起形成5元至14元的杂环或杂芳基；

m和m'可以相同或不同，等于1或2；

X、X'、X”、X”'、Y、Y'、Y”、Y”'可以相同或不同，独立地选自H；卤素原子；烷氧基、烷基或环烷基，其任选地被一个或多个杂原子或基团COOH、CONH₂、COSH、OH、NH₂、SH中断或取代；5元至12元芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个COOH、CONH₂、COSH基团；COOH或NH₂基团取代；