[发明专利]胰高血糖素类似物激动剂及其使用方法

说明书

本文提供了胰高血糖素类似物激动剂，与天然的人胰高血糖素相比时，其具有改善的溶解度，以及改善的化学和物理稳定性。还提供了包括该胰高血糖素类似物激动剂化合物的药物组合物，以及使用其用于治疗低血糖尤其是严重低血糖的方法。

本公开总地涉及生物学和医学，且更特别地其涉及与天然的人胰高血糖素相比时具有改善的溶解度、改善的化学稳定性、改善的物理稳定性和/或改善的用于泵用途的防腐剂相容性的胰高血糖素类似物激动剂(GAA)化合物，并涉及包括其的药物组合物及其在治疗低血糖中的治疗用途。

在过去的几十年中，糖尿病的患病率持续上升。目前的糖尿病护理标准包括饮食和运动，以及使用口服药物和注射降糖药物的治疗。

胰高血糖素是由胰腺中朗格汉斯岛的α-细胞分泌的29个氨基酸的肽激素(SEQ IDNO:1)，并且参与葡萄糖稳态。在正常生理条件下，当血糖下降时，胰高血糖素增加，这导致肝脏中的糖原分解成葡萄糖释放到血流中。在患有糖尿病的个体中，低血糖可能作为糖尿病治疗的副作用发生。此外，这些个体对低血糖的生理胰高血糖素反应可能会受损，使血糖水平更难恢复到正常范围。如果不及时治疗，严重或急性低血糖会导致严重的问题，如癫痫发作、意识不清、脑损伤或甚至死亡。

胰高血糖素是用于治疗急性低血糖的成熟疗法。事实上，紧急胰高血糖素给药可以在给药后几分钟内恢复正常的葡萄糖水平。然而，为给药而准备的胰高血糖素有几个缺点。例如，在处于或接近生理pH值的水性缓冲液中，胰高血糖素的溶解度差。同样，当在低或高pH值下配制时，胰高血糖素也表现出差的化学稳定性和差的物理稳定性，如凝胶化和可溶性聚集物的形成。为了最大限度地减少这些缺点，目前商业的基于胰高血糖素的疗法以冻干粉的形式提供，并附有在给药时重构的说明。在紧急情况下，重构冻干粉既麻烦又不方便。因此，需要提供一种用于治疗使用的化合物，其在生理条件下保持胰高血糖素的生物学性能，同时在非生理条件下表现出足够的水溶性、化学稳定性和物理稳定性。

已知胰高血糖素类似物具有氨基酸取代以提高在酸性和生理pH缓冲液中的溶解度和稳定性。参见，例如，国际专利申请公开号WO 2008/086086、WO 2011/0293586、WO2015/094875、WO 2015/094876和WO 2015/094878。

然而，仍然需要用于治疗低血糖的替代治疗剂，其能够提供有效的葡萄糖控制并且在生理条件下保持胰高血糖素的生物学性能同时在非生理条件下也表现出足够的溶解度以及化学和物理稳定性。

为了满足这种需要，本公开首先描述了包括以下氨基酸序列的化合物：

HSX₁GTFTSDYSKYLD(Aib)RRAQX₂FVK(4-Pal)LLST(式I)，其中X₁是Q或Dab(Ac)和X₂是Q或A(SEQ ID NO:2)，且其中C-末端氨基酸包括C-末端的羧酸。

在一些情况中，X₁是Q和X₂是Q，使得化合物包括或具有以下氨基酸序列：

HSQGTFTSDYSKYLD(Aib)RRAQQFVK(4-Pal)LLST(SEQ ID NO:3)，其中C-末端氨基酸包括C-末端的羧酸。

在其他情况中，X₁是Q和X₂是A，使得化合物包括或具有以下氨基酸序列：

HSQGTFTSDYSKYLD(Aib)RRAQAFVK(4-Pal)LLST(SEQ ID NO:4)，其中C-末端氨基酸包括C-末端的羧酸。

在其他情况中，X₁是Dab(Ac)和X₂是A，使得化合物包括或具有以下氨基酸序列：

HS[Dab(Ac)]GTFTSDYSKYLD(Aib)RRAQAFVK(4-Pal)LLST(SEQ ID NO:5)，其中C-末端氨基酸包括C-末端的羧酸。