[发明专利]氘原子取代的吲哚甲酰胺类衍生物的晶型及其制备方法

说明书

一种具有式I所示结构的氘原子取代的吲哚甲酰胺类衍生物的晶型及其制备方法。式(I)所示化合物的晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

本申请要求申请日为2019年3月11日的中国专利申请201910179875.5的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

氘原子取代的吲哚甲酰胺类衍生物的晶型及其制备方法，属于制药领域。

背景技术

维甲酸相关孤儿核受体(Retinoid-related orphan receptors，ROR)是核受体家族的成员之一，也是一类配体依赖的转录因子，它能够调控多种生理和生化过程，包括生殖发育、新陈代谢、免疫系统调节等(Mech Dev.1998Jan，70(1-2：147-53；EMBO J.1998 Jul15，17(14)：3867-77)。ROR家族包括三种类型RORα、RORβ和RORγ(Curr Drug TargetsInflamm Allergy.2004 Dec，3(4)：395-412)，其中RORγ可以在许多组织中表达，包括胸腺、肝脏、肾脏、脂肪和骨骼肌等(Immunity.1998 Dec，9(6)：797-806.)。

RORγ有两种亚型：RORγ1和RORγt(RORγ2)，其中RORγ1在许多组织中表达，如：胸腺、肌肉、肾脏和肝脏中表达，而RORγt则只在免疫细胞内表达(Eur J Immunol.1999Dec，29(12)：4072-80)。已有文献报道，RORγt能够调节在免疫细胞分化的过程中T细胞的存活，并能激活和促进CD4+、CD8+的细胞分化成辅助T细胞17(Th17)和细胞毒性T细胞(Tc17)(J Immunol.2014 Mar 15，192(6)：2564-75)，其中TH17和Tc17细胞是一类效应细胞，通过分泌白介素17(IL-17)和其他炎症因子(如IL-21)促进炎症反应、增强获得性免疫反应和自身免疫应答。此外，现有研究证明，通过将Th17和Tc17细胞移植到荷瘤小鼠中，可以明显抑制移植瘤的生长(J Immunol.2010 Apr 15，184(8)：4215-27)。Th17还可以招募细胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤细胞进入肿瘤微环境，从而杀死肿瘤细胞，达到抗肿瘤的目的(Blood.2009 Aug 6，114(6)：1141-9；Clin Cancer Res.2008 Jun 1，14(11)：3254-61)。因此，激活RORγt，有可能成为新的抗肿瘤疗法。

目前，已有医药公司开发出RORγt的激动剂，比如Lycera Corp.公司开发的小分子药物LYC-54143。临床前研究表明，LYC-54143可通过两条不同的通路抑制肿瘤生长，表现出优越的抗癌活性。首先，LYC-54143激活RORγt后可通过传统途径调节Th17和Tc17细胞的分化，促进IL-17等其他细胞因子的表达，提高T细胞活性。另外，激活的RORγt可以调节免疫系统中的多种基因表达，抑制细胞检查受体PD-1的表达，从而降低免疫抑制，提高抗癌活性(Oncoimmunology.2016 Nov 4，5(12)：e1254854；ACS Chem Biol.2016 Apr 15，11(4)：1012-8)。虽然该小分子激动目前已经进入临床II期，但是有关该靶点激动剂的药物仍然非常少，并且无上市药物出现，已公开的专利有如WO2015171558、WO2008152260、WO2007068580、WO2007068579、WO2005056516、WO2005056510、WO2005066116、WO00228810，仍需要继续开发更高效的新的RORγt激动剂，以期为患者提供新的有效的抗癌药物。

PCT/CN2018/105008(申请日2018.09.11)中描述一种式(I)所示的ROR激动剂，文本中对于其晶型结构未做描述，