[发明专利]一种辛波莫德的制备方法

说明书

本发明提供了一种辛波莫德的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法可以3‑溴‑4‑甲基苯乙酮为起始物料，经过溴化、与氮杂环丁烷‑3‑甲酸甲酯或其盐、乙烯三氟硼酸盐反应、烯基还原、水解等步骤后得到辛波莫德，是一种全新的制备辛波莫德的方法，该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，方法操作简单，工艺稳定的特点。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种辛波莫德的制备方法。

背景技术

辛波莫德(英文名：Siponimod)是一种二代S1P受体调节剂，选择性作用于S1P1和S1P5受体，EC50分别为0.39nM和0.98nM，比作用于S1P2，S1P3和S1P4受体选择性高1000倍以上。研究表明辛波莫德可有效的延缓继发性多发性硬化症残疾程度进展。

辛波莫德的结构如式Ⅶ所示：

现有技术中，制备辛波莫德的方法已见报道，文献Briard E,Rudolph B,Desrayaud S,et al.MS565:A SPECT Tracer for Evaluating the Brain Penetrationof BAF312(Siponimod)[J].ChemMedChem,2015,10(6):1008-1018公开的一种制备Siponimod的合成路线：以3-溴-4-甲基苯乙酮为起始原料，通过溴化、水解、偶联、氢化得到Part B；以2-氯-5-溴甲基三氟甲苯为起始物料经缩合，偶联得到Part A；之后将Part A与Part B两个片段组装，再与Part C反应得到Siponimod。

Part A的制备过程，涉及重氮化反应，容易喷料或爆炸，总共需要5次柱层析纯化，操作不方便，成本高昂，路线不适合工业化生产。

WO2017120124A1公开的一种制备Siponimod的合成路线：其Part B的合成思路与上述路线一致，Part A是以2-三氟甲基-4-溴苯甲酸为起始物料经偶联、氢化、还原、取代、缩合得到；之后将Part A与Part B两个片段组装，再与Part C反应得到Siponimod。该路线的关键片段组装思路与上述路线一致。

鉴于现有技术中存在的问题，开发其他无毒、高效、操作简便、收率高的制备辛波莫德的方法显得更为重要。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种辛波莫德的制备方法，本发明所述方法可以以3-溴-4-甲基苯乙酮为起始物料，经过溴化、与氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯或其盐、乙烯三氟硼酸盐反应、烯基还原、水解等步骤后得到辛波莫德(式VII所示化合物)。

本发明的第一方面，提供一种制备式VII化合物的方法，

包括，在第一溶剂中，N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯依次在第一酸、第一碱中搅拌，加入式Ⅵ化合物发生第一反应，制备得到式VII化合物。

在一些实施方式中，所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二恶烷和乙二醇二甲醚中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一溶剂选自甲醇。

在一些实施方式中，所述第一酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、冰醋酸和磷酸中的至少一种，有利于N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯的水解。在一些实施方式中，所述第一酸选自盐酸。

在一些实施方式中，所述第一碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氧化钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁和碱式碳酸镁中的至少一种，有利于中和反应体系中过剩的酸。在一些实施方式中，所述第一碱选自三乙胺。