[发明专利]含有吡咯并杂环的衣壳蛋白装配抑制剂

说明书

本申请属于药物化学领域，涉及一种含有吡咯并杂环的衣壳蛋白装配抑制剂，具体而言，涉及式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物及医药用途，包括用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的用途，尤其是乙型肝炎病毒感染引起的疾病。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年01月31日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910096084.6号中国发明专利申请和于2019年05月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910451689.2号中国发明专利的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，及其作为治疗和预防乙型肝炎病毒感染的药物的应用。

背景技术

当前，针对慢性乙型病毒性肝炎不可治愈只能控制，目前主要限于两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)。HBV的治愈率低部分是由于受感染肝细胞的细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续性。目前治疗方案无法将储存库中的cccDNA清除掉，而一些HBV的新靶点如核心抑制剂(Core inhibitors，例如病毒的衣壳蛋白形成或装配抑制剂和cccDNA抑制剂及干扰素刺激基因激活剂等)有望给治愈乙肝带来希望(MayurBrahmania，et al.New therapeutic agents for chronic hepatitis B)。

HBV衣壳由核心蛋白装配而成，在逆转录以前，HBV逆转录酶、pgRNA需要被衣壳蛋白正确包裹。因此，阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳蛋白装配过程，从而影响病毒复制。本领域中需要治疗、改善或预防HBV感染的更多供选择的有效的衣壳蛋白装配抑制剂。本申请合成了一系列新型衍生物，并对其HBV蛋白组装活性进行了研究。

发明概述

一方面，本申请提供式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

环A选自5-10元杂环基，所述5-10元杂环基除共用N原子外任选地还含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述环A任选地被1-3个R¹取代；所述R¹各自独立地选自卤素或C_1-6烷基；

R²选自H、卤素或C_1-6烷基；

R³选自C_1-6烷基、C_3-8环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环烷基；

所述C_1-6烷基任选地被1-3个R^3a取代；所述R^3a各自独立地选自：卤素、-OH、-CN、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、-C(O)N(R⁵)(R⁶)、-C(O)OR⁶、-C(O)R⁶、-SO₂R⁶、C_6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C_2-6炔基、或氧代；