[发明专利]成骨生长肽碳端五肽衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种成骨生长肽碳端五肽衍生物及其制备方法和应用。该成骨生长肽碳端五肽衍生物包括：H‑Dopa‑Gly‑Phe‑Gly‑Gly‑OH，H‑D‑Tyr‑Pro‑D‑Phe‑Gly‑Gly‑OH，Cyclo(Gly‑Gly‑D‑Phe‑Pro‑D‑Tyr)，Cyclo(Tyr‑Gly‑D‑Phe‑Gly‑Gly)，Cyclo(D‑Tyr‑Gly‑Phe‑Gly‑Gly)，Cyclo(Gly‑Gly‑D‑Phe‑Gly‑Tyr)，Cyclo(Gly‑Gly‑Phe‑Gly‑D‑Tyr)中的一种或多种。其在结构上保留了原有五肽的药效基团Tyr10和Phe12，具备改善代谢稳定性的结构特点。

技术领域

本发明属于多肽技术领域，具体涉及一种成骨生长肽碳端五肽OGP(10-14)衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

成骨生长肽(Osteogenic Growth Peptide)是一种多肽类生长因子，具有促进成骨和刺激造血的作用，一级结构为ALKRQGRT LYGFGG。其中，碳端五肽OGP(10-14)是保持成骨生长肽全部活性的最小片段，氨基酸序列为H-Tyr10-Gly11-Phe12-Gly13-Gly14-OH。大量试验表明，OGP(10-14)不仅对骨骼损伤、骨代谢疾病有改善治疗的作用，而且对放化疗患者以及骨髓移植患者的造血机能也有恢复作用。据报道，意大利Abiogen制药公司已向欧洲药品管理局(EMEA)递交了将OGP(10-14)作为治疗慢性特发性骨髓纤维化(CIMF)疾病的孤儿药申请，并且已经通过批准。构效关系研究表明，除Gly13和Gly14外，其余氨基酸侧链均是可能影响活性的药效基团。在此基础上，调节活性位点的位置和数量，构建不同构型的环肽，可以提高五肽结构的生物活性或改善其代谢稳定性。

目前仅有的关于OGP(10-14)结构修饰的报道是Bab等人对氮端无氨基的直链OGP(10-14)进行的改构研究。由于OGP(10-14)本身具有同源性和高度保守性，所以只有对原肽结构进行修饰，才有可能得到更安全、有效的化合物。

在成骨生长肽技术领域，当前需迫切解决的一个技术问题是提供一种具有生物活性和代谢稳定性的化合物。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种新的OGP(10-14)五肽衍生物，提高生物活性、提高MC3T3E1成骨细胞和/或NIH3T3成纤维细胞的增殖活性、和/或改善胃蛋白酶和/或胰蛋白酶稳定性。

本发明的另一目的在于提供所述OGP(10-14)五肽衍生物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供包括所述OGP(10-14)五肽衍生物的药物组合物。

本发明的另一目的在于提供所述OGP(10-14)五肽衍生物及所述药物组合物在制备治疗和/或预防骨骼损伤的药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供所述OGP(10-14)五肽衍生物在制备治疗和/或预防骨代谢疾病的药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供所述OGP(10-14)五肽衍生物在制备治疗和/或预防慢性特发性骨髓纤维化疾病的药物中的应用。

本发明的目的通过以下技术手段得以实现：

一方面，本发明提供了一种OGP(10-14)五肽衍生物，其包括如下化合物中的一种或多种：

H-Dopa-Gly-Phe-Gly-Gly-OH；

H-D-Tyr-Pro-D-Phe-Gly-Gly-OH；

Cyclo(Gly-Gly-D-Phe-Pro-D-Tyr)；

Cyclo(Tyr-Gly-D-Phe-Gly-Gly)；

Cyclo(D-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly)；