[发明专利]取代的3,4,12,12а-四氢-1Н-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮、其药物组合物、生产方法及用途

说明书

流感是由流感病毒引起的急性感染性呼吸系统疾病。它属于急性呼吸系统病毒感染(ARVI)组的一部分。它偶尔以流行病和大流行病的形式传播。目前，已鉴定出2000多种不同抗原谱的流感病毒变体。鉴于流感是对公共健康的严重威胁(全球范围内，这些年度流行病导致3‑5百万例严重疾病，数百万例住院治疗和多达65万人死亡)，显然需要适当地寻找具有改进的特性的抗流感药物。本发明人令人惊奇地发现，预先已知的通式1的取代的3,4,12,12а‑四氢‑1Н‑[1,4]噁嗪并[3,4‑c]吡啶并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑6,8‑二酮，其立体异构体，其前药，其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物和结晶或多晶型为用于预防和治疗病毒性疾病包括流感的有效活性剂，其中R¹为(6,7‑二氟‑5,10‑二氢噻吩并[3,2‑c][2]苯并噻庚因‑10‑基，(7,8‑二氟‑4,9‑二氢噻吩并[2,23‑c][2]苯并噻庚因‑4‑基，(3,4‑二氟苯基)(苯基)甲基，(3,4‑二氟苯基)(2‑甲基硫烷基苯基)甲基，二苯基甲基，双(4‑氟苯基)‑甲基；R²为氢或选自一系列的保护基，该系列包括(С1‑С3烷基)氧基羰基氧基，{[(С1‑С3烷基)氧基羰基]‑氧基}甲氧基，{[2‑(С1‑С3烷基)氧基乙氧基]羰基}氧基，({[(1R)‑2‑[(С1‑С3烷基)氧基]‑1‑甲基乙氧基}羰基)氧基，{[(3S)‑乙氧基呋喃‑3‑基氧基]‑羰基}氧基，[(乙氧基‑2H‑吡喃‑4‑基氧基)羰基]氧基,{[(1‑乙酰基氮杂环丁烷)‑3‑基氧基]羰基}氧基，{[(С1‑С3烷基)氧基羰基]‑氧基}甲氧基，({[2‑(С1‑С3烷基)氧基乙氧基]羰基}氧基)甲氧基。

发明领域

本发明涉及新化合物━取代的3,4,12,12а-四氢-1Н-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮，其为用于预防和治疗病毒性疾病(包括流感)的有效工具。

发明背景

流感是由流感病毒引起的急性感染性呼吸系统疾病。它是急性呼吸系统病毒感染(ARVI)组的一部分。它偶尔以流行病和大流行病的形式传播。当前，已鉴定出2000多种流感病毒变体，其抗原谱不同。根据WHO的估计，在季节性流行期间，全世界每年有25至50万人(其中大多数年龄在65岁以上)死于该病毒的所有变体，在某些年份，死亡人数可能达到一百万。

该病毒于1930年代首次分离出来。流感病毒属于正黏病毒科(拉丁文：正粘病毒科(Orthomyxoviridae))，其为一种含RNA的病毒。该家族包括七种病毒类型，包括流感病毒A型，流感病毒B型，流感病毒C型和流感病毒D型。通过它们的核蛋白和基质蛋白的抗原差异鉴定出如下三种类型的流感病毒感染脊椎动物：流感病毒A型感染人、其他哺乳动物和鸟类，并导致所有流感大流行。流感病毒B型感染人和海豹。流感病毒C型感染人、猪和狗。流感病毒D型(2012年分离)感染家畜。据我们所知，流感病毒D型不感染人细胞。

包含三种血凝素(HA)表面蛋白亚型(H1，H2，H3)和两种神经氨酸酶(NA)亚型(N1，N2)的病毒对人类具有流行意义。流感病毒A型和流感病毒B型包含NA并且NA作为病毒颗粒的主要结构和抗原成分，它们具有凝血和神经氨酸酶活性。流感病毒C型不具有神经氨酸酶，但具有血凝素-酯酶(穿透性)蛋白(HEF)。

现代生物学和医学上的一项重要成就在于开发和引入了用于治疗病毒感染的方法，这些方法旨在消除疾病的原因，并基于在复制周期的不同阶段阻断病毒功能活性的特异性抑制剂的应用。