[实用新型]一种两级混合培养生产病毒的系统

说明书

本实用新型公开一种两级混合培养生产病毒的系统，其中生产细胞和生产病毒分为两级，第一级设备生产细胞后注入第二级设备用于生产病毒。本系统可以根据细胞和病毒的特点灵活的选择设备类型、生产体积、培养方式、培养时间、营养成分和生产工艺，可以降低生产成本，连续大量生产病毒，提高病毒产率，保证生产病毒疫苗的质量。本方法应用广泛，可用于生产人用疫苗病毒、兽用疫苗病毒、溶瘤病毒、细胞治疗相关病毒、基因治疗相关病毒等。

技术领域

本实用新型属于病毒生产技术领域，更具体的涉及一种连续培养生产病毒的系统。

背景技术

在过去的半个世纪中，生物制药行业一直是以批量生产方式生产。然而近年来，美国FDA(food and drug administration)力推连续生产，尤其是在2019年2月26日发布《连续制造的质量考虑指南》草案。连续生产(continuous manufacturing,CM)是指几天甚至长达几个月连续运行不间断生产，相对于批量生产是一种新方式，可以降低制药成本，提高制药效率，缩短制药时间，提高药品产量，减少占地面积。同时可以根据药品的需要量灵活的调整产量，降低库存。因而连续生产是未来制药业趋势。

对于病毒疫苗而言，现有的技术还不能满足完全连续生产，因为一些病毒(如口蹄疫病毒)感染细胞后发生病变甚至死亡；一些病毒(如脊髓灰质炎病毒)长时间培养繁殖会发生基因突变。CN1807599A中公开一种连续生产病毒的方法，其是采用细胞培养液不断流入一个反应器以及病毒上清液不断流出而实现病毒的连续增殖，其中的培养方式中，在接毒反应器中实现细胞的增殖和病毒的繁殖。然而细胞一旦发生病变死亡则无法连续生产从而导致生产中断，而且长时间培养发生病毒基因突变也会导致疫苗的不合格。另外，该实用新型所述的细胞培养和病毒生产实际上是一级生产，病毒的滴度和质量实时受到注入细胞的密度、细胞死亡速率、病毒感染效率和传播速度等的影响。因而在实际生产时如果用该方法生产病毒则质量会不可控，而且批间差异大。CN102228686A中公开了一种大规模生产狂犬疫苗的方法，其中利用大规模悬浮培养细胞并接种狂犬病毒，通过流加、灌流技术使狂犬病毒大量繁殖，但是该专利中涉及的细胞培养方式为批培养，反应器阶数多，细胞培养时间长，细胞密度低，生产效率很低。

可以看出，现有技术中病毒疫苗连续大规模生产存在上述的结果不可靠的技术障碍，同时还需要采用大型的接毒反应器，存在生产成本高，效率低、不能连续生产以及生产的病毒疫苗质量不能保证等问题。

实用新型内容

针对现有技术存在的上述问题，本实用新型提出一种连续生产病毒疫苗的系统，该系统是一种两级混合培养生产病毒的系统。

本实用新型的两级混合培养生产病毒的系统包括两级设备，第一级设备用于生产细胞，第二级设备用于生产病毒。两级设备有效衔接实现了既能采用连续生产方式高效生产细胞、降低成本，又能连续生产病毒，保证连续生产的病毒的质量稳定，从而实现疫苗生产成本降低，生产效率提高，疫苗产量和质量提高，占地面积减少等优势。

进一步，本实用新型提供一种两级混合培养生产病毒的系统，其包括第一级设备用于生产细胞，第二级设备用于生产病毒；第一级设备包括细胞培养反应器，第二级设备包括接毒反应器。第一级设备的细胞培养器可以为一个或多个，第二级设备中的接毒反应器也可以分为一个或多个的接毒反应器。当细胞培养反应器中的细胞密度或者数量达到需求后，将其中的细胞按需求分注入第二级设备中的接毒反应器，进行病毒接种，然后进行继续培养。细胞培养器生产的细胞分别单独注入或汇合或部分汇合注入到第二级设备的相应接毒反应器中。

更进一步：

第一级设备的细胞培养器选择是机械搅拌式反应器，膜生物反应器，鼓泡塔生物反应器，气升式生物反应器，动物生物反应器，植物生物反应器，纸片式反应器，潮汐式反应器，搅拌瓶，细胞工厂，转瓶，摇瓶等培养器的一种或多种，设备培养体积为0.1升-20000升。