[发明专利]一种索马鲁肽侧链中间体的固相合成方法

权利要求书

1.一种索马鲁肽侧链中间体的固相合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、制备Alloc-Lys(Fmoc)-CTC Resin：向溶胀后的2-CTC Resin中加入Alloc-Lys(Fmoc)-OH，在有机碱催化下进行反应，得到Alloc-Lys(Fmoc)-CTC Resin；

S2、制备Alloc-Lys[ODDA-(OtBu)-γ-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-CTC Resin：脱除Alloc-Lys(Fmoc)-CTC Resin上的Fmoc保护基，采用缩合试剂依次将Fmoc-AEEA、Fmoc-AEEA、Fmoc-Glu-OtBu和ODDA-OtBu偶联到Alloc-Lys-CTC Resin上，得到Alloc-Lys[ODDA-(OtBu)-γ-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-CTC Resin；

S3、制备Fmoc-Lys[ODDA-(OtBu)-γ-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-CTC Resin：脱除Alloc-Lys[ODDA-(OtBu)-γ-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-CTC Resin上的Alloc保护基，加入Fmoc-OSu，在有机碱催化下进行反应，反应后收缩肽树脂，得到Fmoc-Lys[ODDA-(OtBu)-γ-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-CTC Resin全保护肽；

S4、制备Fmoc-Lys[ODDA-(OtBu)-γ-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-OH：采用裂解液裂解全保护肽，得到所述的索马鲁肽侧链中间体Fmoc-Lys[ODDA-(OtBu)-γ-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-OH。

2.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，在S1步骤中，Alloc-Lys(Fmoc)-OH：有机碱：2-CTC Resin的反应摩尔比为1～3:3～5:1。

3.根据权利要求2所述的固相合成方法，其特征在于，所述的有机碱为N,N-二异丙基乙胺。

4.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，在S2步骤中，所述的缩合试剂为DIC和HOBt混合而成。

5.根据权利要求4所述的固相合成方法，其特征在于，氨基酸原料：HOBt：DIC＝1：(3～5)：(3～5)，所述的氨基酸原料为Fmoc-AEEA、Fmoc-Glu-OtBu或ODDA-OtBu。

6.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，在S2步骤中，偶联反应的时间为1.5～5h。

7.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，在S2步骤中，偶联反应是在溶剂中进行，反应后需要采用溶剂进行洗涤；所述的溶剂为DMF，DCM，DMSO中的一种。

8.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，在S3步骤中，采用苯硅烷和四(三苯基膦)钯脱除Alloc保护基。

9.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，在S3步骤中，苯硅烷、四(三苯基膦)钯、Fmoc-OSu、N,N-二异丙基乙胺与Alloc-Lys[ODDA-(OtBu)-γ-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-CTC Resin的摩尔比为(0.1～0.8)：(5～15)：(3～5)：(3～10)：1。

10.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，在S4步骤中，裂解液为体积比TFE:DCM＝1:3～5混合制备而成，裂解液与全保护肽的体积质量比为6～12mL裂解液：1g全保护肽。