[发明专利]6-氨基己酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种6‑氨基己酸的制备方法，它是以己内酰胺为原料，经碱性水解、中和处理、脱盐处理、精制处理得到；碱性水解是将己内酰胺与氢氧化钠以及水在一定温度和一定压力下进行；一定温度为115～125℃，一定压力为0.15～0.3MPa，碱性水解的反应时间不超过1.5h。本发明的碱性水解法通过加压缩短水解时间，从而在保证水解完全的情况下，还能够有效抑制副产物的产生，从而不仅具有较高的反应收率，而且具有较高的产物纯度。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种6-氨基己酸的制备方法。

背景技术

6-氨基己酸，分子式：C₆H₁₃NO₂，是一种重要的功能性化学药品，在国内外作为一种止血药广泛应用于医学领域，它溶于水后能阻碍纤维蛋白溶解酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，能有效预防及治疗因血纤维蛋白溶解活性增高引起的各种出血。

目前，6-氨基己酸的制备方法主要有化学合成法、生物合成法以及己内酰胺水解法。化学合成法的不足在于：合成路线较长，原料成本较高，副产物不易控制，收率较低。生物合成法的不足在于：需要使用价格昂贵的催化酶，反应周期较长，反应条件较为苛刻。

对于已内酰胺水解法，又分为酸性水解法（参见美国专利文献US2453234A以及中国专利文献CN101125821A、CN109369430A、CN110256268A、CN111100025A等）和碱性水解法。

酸性水解法的优点在于：水解效果较好，产物纯度较高。

酸性水解法的缺点包括：有的反应条件苛刻，有的生产成本较高，有的对环境污染较大，有的收率较低。

对于碱性水解法，中国专利文献CN106632474A实施例1公开了：1、水解反应：向500ml瓶内投入220g己内酰胺，140g氢氧化钠，升温回流反应5小时，反应毕，加入230水稀释得到水解液。向1000ml瓶内加入353水解液，滴加230g、30%工业盐酸调pH为4，倒出待用。2、重氮化反应：……。

该文献涉及的6-氨基己酸仅为中间过渡状态，并未分离纯化，因此，对于产物纯度以及反应收率均没有任何表征。

中国专利文献CN108546234A公开了一种6-氨基己酸的制备方法，它是以己内酰胺为原料，经碱性水解、中和处理、脱盐处理、精制处理得到；碱性水解是将己内酰胺与氢氧化钠以及水在100～110℃的温度下反应1～5h，己内酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1∶1～1∶1.3；中和处理是将碱性水解后的物料冷却至室温，用稀硫酸中和至pH=7.5；脱盐处理是将中和处理后的物料进行电渗析脱盐，脱盐处理以流出液中硫酸根含量＜100ppm为终点。

该文献只是强调反应收率较高，基本都在95%以上，但是对于产物纯度同样没有任何表征。另外，该文献采用电渗析除盐，对于中和处理的要求（pH=7.5）较为苛刻。

发明内容

本发明的目的在于解决现有的已内酰胺碱性水解法产物纯度不高的不足，提供一种不仅反应收率较高，而且产物纯度较高的6-氨基己酸的制备方法。

实现本发明上述目的的技术方案是：一种6-氨基己酸的制备方法，它是以己内酰胺为原料，经碱性水解、中和处理、脱盐处理、精制处理得到。

申请人经过大量实验发现：碱性水解虽然具有较高的水解率，但是，这是基于水解时间较长的情况下，而水解时间较长则会出现难以通过重结晶方式去除的副产物，从而导致虽然具有较高的水解收率，但是产物纯度较低。

申请人经过大量实验还发现：加压能够使上述碱性水解朝正向进行，从而保证在较短的时间内即可完成碱性水解，从而能够有效抑制副产物的产生。

所述碱性水解是将己内酰胺与氢氧化钠以及水在一定温度和一定压力下进行。