[发明专利]一种多肽及其在改善老年痴呆学习记忆障碍中的应用

说明书

本发明公开了一种人工合成的小分子多肽TAT‑siP‑Add1，以及公开了该多肽在改善老年痴呆中学习记忆障碍的应用。利用人工合成TAT蛋白转导结构域和siP‑Add1的融合蛋白多肽TAT‑siP‑Add1，TAT可以携带siP‑Add1蛋白多肽经血液穿过血脑屏障被神经元摄取，将其运用到在体的小鼠模型上，可有效发挥其阻断Rock2与Add1蛋白结合的生物学作用，降低Add1的磷酸化水平，增强肌动蛋白骨架的稳定性，维持神经突触正常生理功能，从而改善AD小鼠的突触损伤和学习记忆障碍。

技术领域

本发明属于医学和药学领域，尤其涉及小分子多肽和老年痴呆学习记忆障碍的改善和治疗，具体涉及一种小分子多肽TAT-siP-Add1及其在制备治疗用于改善老年痴呆学习记忆障碍药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)也称老年痴呆，已成为全球范围内威胁老年人健康的一大杀手，是仅次于心血管病之后威胁老年人生命健康的高发疾病。AD患者在日常生活中会表现出记忆减退、视空间机能损害甚至性情和行为巨变。随着患者病情的不断加重，病人会逐渐失去日常生活的自理能力，这不仅给社会和家庭带来沉重的经济负担，而且还会对病人及其身边亲人的情绪和心理造成莫大的影响。因此，在人口老年化问题日益突出的现在，加强对AD的病理基础研究和药物开发愈发急迫。

AD最典型的临床病理学特征是患者死后大脑尸检中发现的老年斑和神经纤维缠结，此外还会伴有大量的神经元丢失、海马和皮质的萎缩等。基于老年斑和神经纤维缠结这两个病理学特征，提出了淀粉样蛋白级联假说和Tau蛋白过磷酸化假说，且已在实验室中进行了大量研究，并有相应的药物进行了临床试验，但遗憾的是迄今为止，尚没有明确的药物能有效延缓或治疗AD。最近不断有报道指出在AD早期就已经开始出现了进行性认知功能和记忆力减退，而此时往往还没有出现老年斑和神经纤维缠结。因此对AD早期的病理变化机制的深入研究可能会为AD的治疗和早期诊断带来新的突破。

神经突触是神经元之间在功能上产生相互联系的部位，也是神经元信息传递和交流的关键之处。突触是大脑中的基本单位，突触活动可以刺激蘑菇状树突棘的成熟并形成新的突触，使突触强度能够适应内外环境的变化，进而在学习和记忆中发挥重要作用。突触丢失和功能障碍意味着突触在信息的存储、加工和传输等方面受到影响，进而导致整个神经环路和网络中信息流的中断，并表现为神经功能紊乱或者痴呆。已有研究指出在AD脑中，特别是在早期阶段，就已经能够发现突触活动中断和突触丢失。多项研究表明与老年斑和神经纤维缠结相比，以突触丢失和突触活性降低为特征的突触障碍与AD的认知障碍之间具有更高的相关性。因此，针对AD中突触障碍的治疗策略已是当前的一大方向。

TAT细胞穿膜多肽(cell penetrating peptides)，是近年来发现的一种高效运输载体。TAT能够穿透细胞膜、细胞核膜，携带多肽、蛋白质以及DNA分子等通过受体转运方式进入胞质和胞核发挥相应的生物效应。目前研究显示HIV-TAT，能够穿过所有组织细胞，且无明显的毒副作用。TAT能将与之相连的多肽在数分钟内带入细胞，而且可以跨越血脑屏障进入神经元内，被带入细胞的多肽则保留了它们原有的生物活性，从而发挥生物学作用。

发明内容

本发明的任务是提供一种小分子多肽，使其具有改善老年痴呆学习记忆障碍之作用，能用于制备治疗老年痴呆的药物。

本发明提供的小分子多肽为TAT-siP-Add1，其序列如序列表中SEQ ID NO.1所示，序列如下：YGRKKRRQRRRKKKKFRTPSFLKKSKKK。

TAT-siP-Add1的对照为TAT-scramble，其序列如序列表中SEQ ID NO.2所示，序列如下：YGRKKRRQRRRRPKKTKFFKKSKKLKKS。

TAT-siP-Add1多肽和对照TAT-scramble多肽由本专利申请的发明人通过委托强耀生物科技有限公司合成制备。