[发明专利]PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用

说明书

本发明公开了PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用。研究发现，PERK是肝癌治疗的一个靶标，通过小分子化合物阻断PERK活化是以肿瘤相关脾脏为靶点的抗肝癌免疫治疗的新策略，具有临床运用价值。本发明显示PERK抑制剂GSK2606414是通过作用于肝癌小鼠脾脏中的免疫系统，进而发挥抗肿瘤作用。并且，PERK抑制剂GSK2606414能够显著协同增强抗PD‑1/PD‑L1及Lenvatinib的治疗肝癌效果，能够作为新型的肝癌治疗药物，用于治疗肝癌或者增强疗效。

技术领域

本发明涉及肝癌技术领域，具体地，涉及PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用。

背景技术

原发性肝细胞肝癌(简称肝癌)是世界范围内常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率分居第六和第三位，而中国是肝癌高发区。近年来肝癌发病率有明显上升的趋势，严重危害人类的健康与生命安全。目前，临床上对于肝癌治疗手段十分有限，对于不可进行手术切除的肝癌，通常采用靶向药物直接作用于肿瘤的方式，进行治疗以延长晚期患者的生命，而治疗效果却不理想。然而在肿瘤机体中，免疫系统对肿瘤的进展也起到至关重要的作用，以免疫系统为靶点的新型抗肿瘤治疗方法被广泛运用于临床中。肿瘤组织微环境中侵润大量的髓源抑制型细胞(Myeloid-Derived Suppressor Cell，MDSC)是促进肿瘤进展的关键因素，其通过抑制T细胞的抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤的发生发展。在此背景下，探讨肿瘤免疫微环境中的MDSC的源头及产生机制，从中筛选出能阻断免疫抑制型髓系细胞产生的关键分子，进行抗肿瘤免疫治疗，以增强目前临床上的靶向治疗疗效。从而为开发新型的抗肝癌治疗提供理论依据及奠定基础。

目前，临床上的肝癌靶向治疗通常采用抑制多激酶的小分子化合物，如索拉非尼(Sorafenib)或仑伐替尼(Lenvatinib)，通过靶向肿瘤中的血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等以达到抗肿瘤效果。然而，这两种药物治疗肝癌效果有限，仅能延长晚期肝癌患者3个月左右的生存期。免疫疗法被广泛运用于抗肿瘤治疗中。例如，以阻断PD-1/PD-L1为首的免疫检查点阻断疗法，即通过阻断PD-1/PD-L1来恢复肿瘤微环境中抗肿瘤免疫反应，以获得抗肿瘤治疗效果。然而，抗PD-1/PD-L1治疗在肝癌患者中的疗效仍然有限。

以上临床抗肝癌治疗效果不理想，仅能延长晚期肝癌患者生存时间3个月左右。通过靶向药物直接作用于肿瘤治疗肝癌效果不理想，忽视了机体免疫系统在肿瘤发生发展过程中的作用。

目前肝癌抗PD-1/PD-L1免疫方法太过单一，因此疗效有限，需寻找其他的免疫治疗靶点以提高抗肿瘤治疗效果。单一治疗方式进行肝癌治疗效果十分有限，需要探讨将免疫、靶向相结合的治疗方式以提高疗效。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的上述不足，提供PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用。

本发明的第一个目的是提供PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用。

本发明的第二个目的是提供一种药物组合物。

本发明的第三个目的是提供所述的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：

本发明通过肝原位注射Hepa1-6-Luciferase小鼠肝细胞癌细胞株，建立了小鼠肝原位移植瘤模型，通过口服给予PERK抑制剂——GSK2606414进行肝癌小鼠肿瘤治疗，并且联合抗PD-1/PD-L1抗体及Lenvatinib进行联合治疗，通过小动物活体成像技术检测肿瘤大小，以反映治疗效果。