[发明专利]一类多取代杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明提供了一类多取代杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，属于药物化学技术领域。所述多取代杂环衍生物为通式Ⅰ或Ⅱ所示的化合物、其药学上可接受的盐，或者溶剂化物，本发明的化合物可在蛋白酶水平上抑制mRNA去甲基化酶，用于治疗与mRNA去甲基化酶功能相关的疾病。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类多取代杂环衍生物、其制备方法及其作为 ALKBH5蛋白小分子抑制剂的用途。

背景技术

RNA的动态修饰对生命体的许多生理过程例如细胞周期调控、细胞增殖分化起着至关重要的功能，是表观遗传调控领域的重要研究内容。对于真核生物，主要的RNA修饰有N⁶甲基腺苷(N⁶-methyladenosine，m⁶A)、5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，m⁵C)以及N¹甲基腺苷(N¹-methyladenosine，m¹A)，而m⁶A则是信使RNA(message RNA，mRNA)修饰中最常见、最保守也是目前研究的热点之一。

ALKBH5是mRNA的去甲基化酶，能修饰调控m⁶A水平。有研究表明ALKBH5在急性髓系白血病中异常表达，并且ALKBH5能通过调控稳定TACC3转录产物的mRNA，导致 TACC3表达增加。TACC3在多种肿瘤中异常表达，对肿瘤的发生和白血病干细胞自我更新中起重要作用。因此，利用小分子抑制剂抑制ALKBH5的酶催化活性、从而抑制下游TACC3 蛋白表达、进而阻断肿瘤的发生和发展。

发明内容

本发明的目的是提供一类多取代杂环衍生物，该类化合物可在蛋白酶水平上抑制mRNA 的去甲基化酶，用于治疗mRNA去甲基化酶相关疾病，如各类癌症等。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

通式Ⅰ或Ⅱ所示的化合物，

通式(Ⅰ)中：R₁、R₂、R₃、R₄和R₅彼此相同或者不同，各自独立地选自氢、未取代或被 3至8元杂环烷基取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、未取代或被3至8元杂环烷基取代的C₁-C₆烷氧基、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、醛基、羧基、-C(＝O)OR_a、-C(＝O)R_b、-NR_cR_d、 -S(＝O)OR_e、或者未取代或取代的苯基；上述取代的苯基中取代基为1-4个，取代基各自独立地选自C₁-C₆烷基、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、醛基、羧基或者C₁-C₆烷氧基；