[发明专利]一种通过固定床反应器制备奥贝胆酸中间体的方法

说明书

本发明公开了一种固定床连续加氢制备奥贝胆酸中间体的方法，将奥贝胆酸中间体1与氢气在填装有催化剂的固定床反应器中反应；所述的奥贝胆酸中间体1的结构式如(Ⅰ)所示；所述的催化剂为钯/炭、钯/三氧化二铝、铂/炭、铂/三氧化二铝或镍/二氧化硅中的一种或者几种的混合物；本发明不仅反应速度快，转化率高，操作工艺简单安全，而且成本低，能连续性进行，同时还能减少三废的问题。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种通过固定床反应器制备奥贝胆酸中间体的方法。

背景技术

奥贝胆酸，英文名Obetix。由美国Intercept制药公司研发，它是20年来首个用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病的药物，最早于2016年5月27日获美国FDA批准上市，于2016年12月12日获欧盟批准上市。其具体结构式如下：

目前所报道的相关奥贝胆酸中间体制备方法中，都有氢化加氢的反应步骤。中间体1催化加氢条件下反应得到中间体2以及少量中间体3，中间体2在碱性条件下完全转化成中间体3。中间体3再通过适当的反应步骤得到奥贝胆酸。

在US20140148428A1,WO20178053428A1,CN105294801A,CN108070014A等文献中，都是以钯/碳作为催化剂，用专用的高压氢化反应釜来分批次、间歇性进行反应。此法在制备奥贝胆酸中间体时，存在反应时间长、成本高、高压反应釜安全风险大、催化剂过滤回收操作繁琐，且存在易自燃的安全问题。

发明内容

发明目的：本发明要解决的技术问题是提供一种固定床连续加氢制备奥贝胆酸中间体的方法，以解决现有技术中制备奥贝胆酸中间体反应时间长、成本高、高压反应釜安全风险大、催化剂过滤回收操作繁琐，且存在易自燃的安全问题

技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一种通过固定床反应器制备奥贝胆酸中间体的方法，其特征在于，将奥贝胆酸中间体1与氢气在填装有催化剂的固定床反应器中反应；

所述的奥贝胆酸中间体1的结构式如(Ⅰ)所示；

所述的催化剂选自钯/炭、钯/三氧化二铝、铂/炭、铂/三氧化二铝或镍/二氧化硅，优选钯/三氧化二铝；

在一些实施方案中，所述的奥贝胆酸中间体1溶于甲醇、乙醇、氢氧化钠水溶液中的一种或几种的混合物。

在一些实施方案中，所述奥贝胆酸中间体1的浓度为5-10w/w％。

一种固定床连续加氢制备奥贝胆酸中间体的方法，包括如下步骤：

(1)将催化剂填装到固定床反应器中；

(2)奥贝胆酸中间体1溶于有机溶剂，然后将奥贝胆酸中间体1溶液与氢气同时输送到混合器中混合得到混合物料；

(3)混合物料被输送到装载有催化剂的固定床反应器中发生氢化反应；

(4)将固定床反应器流出的反应混合物输送到气液分离器分离氢气，液体集中收集处理，得到奥贝胆酸中间体2，所述奥贝胆酸中间体2的结构如式(Ⅱ)所示。

在一些实施方案中，步骤(2)中，奥贝胆酸中间体1溶液的流速选自0.1～1mL/分钟，优选0.2～0.7mL/分钟，更优选0.3～0.5mL/分钟，具体可选0.2mL/分钟、0.3mL/分钟0.4mL/分钟、0.5mL/分钟、0.6mL/分钟或0.7mL/分钟。