[发明专利]一种原位成胶化疗免疫药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种原位成胶化疗免疫药物组合物，包括第一组合物、第二组合物和第三组合物，所述第一组合物包括脂溶性免疫佐剂和表面活性剂，所述第二组合物包括能引起免疫原性死亡的含羧酸配体的铂类化疗药物和保护填充剂，所述第三组合物包括易溶性海藻酸盐、保护填充剂和pH调节剂。本发明提供一种稳定性较好的组合物，能够较好的产生协同抗癌作用，降低副作用，同时降低癌症转移概率和复发概率，可以在有效杀灭原位肿瘤的同时通过免疫反应抑制远端转移肿瘤的生长和降低肿瘤复发的概率。本发明同时公开了该原位成胶化疗免疫组合物的制备方法，产品体系稳定性好，易于长期储存。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗药物领域，尤其涉及原位成胶化疗免疫组合物，以及其制备方法。

背景技术

化疗是目前临床治疗肿瘤的主要治疗方法之一，对那些有转移倾向的或者已经转移的肿瘤，化疗更是主要的治疗手段。然而临床常用的化疗模式都是全身性给药，对病变部位并没有很好地选择性，对正常器官也有毒副作用。如何能在局部治疗的同时又抑制肿瘤转移并预防其复发，一直是困扰全球的难题，此外，药物生产的可操作性，以及药物产品的灭菌和储存稳定性也都是难题。

尽管以免疫检查点阻断为代表的肿瘤免疫治疗近年来取得了令人鼓舞的成就，这一疗法还存在重要的局限性，包括临床响应率低、非特异性免疫反应带来的副作用等，意味着大部分患者对于这一代价昂贵的疗法是没有响应的。如何避免对整个身体造成损害，如何更好的放大癌细胞死亡后其肿瘤相关抗原的免疫原性以获得更强的肿瘤特异性免疫反应，如何更有效结合免疫检查点抑制剂或IDO(吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是人体色氨酸代谢的限速酶)抑制剂的作用从而进一步通过调节免疫平衡增强针对肿瘤的特异性免疫反应等一系列难题。这方面的新技术开发对癌症高发、而抗癌原研药研发较为落后的中国更是具有重要的现实意义。另外，在先申请CN110917345A报道了的实验室阶段药物已经具有很好的治疗效果，但是相关药物生产和使用中的可操作性，以及药物产品的灭菌和储存长期稳定性依然面临着一系列的难题，这些成药阶段的问题无法被解决，常常导致很多实验室药物无法真正的走向临床应用阶段。咪喹莫特现阶段的成熟剂型为乳膏制剂，常通过涂抹的方式作用于表皮病变部位，临床治疗尖锐湿疣等局部病毒感染导致的疾病，也有在临床试验中在被用于皮肤浅表肿瘤治疗的尝试。虽然其具有一定的免疫刺激功能，但是其单一的给药方式限制了咪喹莫特在身体内部各种肿瘤治疗中的应用。因此，需要开发新剂型解决其成药问题，从而将实验室药物推向临床应用。

发明内容

本发明提供一种原位成胶化疗免疫药物组合物，提供一种能够产生协同抗癌作用并降低癌症转移及复发概率的抗癌药物组合物，在有效杀灭原位肿瘤的同时还可以通过免疫反应抑制远端转移肿瘤的生长和降低肿瘤复发的概率，通过原位化疗的方式降低化疗副作用，同时提供了一种可量产的生产制备工艺，产品稳定性好。

本申请的研发团队在实验中发现，包含聚羧酸盐类辅料的组合物制剂，如果与含羧酸配体的铂类化疗药物配伍时，虽然混合配置后立刻使用并不影响其治疗效果，但是长期储存放置会出现组合物体系不稳定的情况，从而导致组合药物的存放期较短无法完全满足药品上市后长期存放的需求，通过研发团队大量的材料解析和实验验证后进一步发现，易溶性海藻酸盐的羧酸根会缓慢取代铂类化疗药物上的羧基与铂原子配位，从而导致了组合药物体系的不稳定问题，本研发团队进一步尝试通过改进剂型组合物的组合方式用以配合新的给药途径，克服了含羧酸配体的铂类化疗药物与易溶性海藻酸盐类辅料的配伍问题。

为解决相关技术问题，本发明提供了如下方案：

一种原位成胶化疗免疫药物组合物，包括第一组合物、第二组合物和第三组合物，所述第一组合物包括脂溶性免疫佐剂和表面活性剂，所述第二组合物包括能引起免疫原性死亡(immunogenic cell death，简称ICD)的含羧酸配体的铂类化疗药物和保护填充剂，所述第三组合物包括易溶性海藻酸盐和保护填充剂以及pH调节剂。