[发明专利]4-(5-(环己基氧基)吡啶-2-基)吗啉-2,6-二酮及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药领域，涉及4‑(5‑(环己基氧基)吡啶‑2‑基)吗啉‑2,6‑二酮及其制备方法和应用。所述的4‑(5‑(环己基氧基)吡啶‑2‑基)吗啉‑2,6‑二酮结构式如式I所示：药理学研究表明，本发明制备的化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂，可用于治疗由CRF内源性水平增长引起中枢神经系统障碍和与应激有关的障碍。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及4-(5-(环己基氧基)吡啶-2-基)吗啉-2,6-二酮及其制备方法和应用。

背景技术

促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种重要的神经内分泌肽，也是中枢神经系统的重要神经递质。CRF参与调节下丘脑－垂体－肾上腺轴(HPA轴)、自主神经系统、免疫系统和对应激性刺激的反应。序列分析显示CRF为41个氨基酸组成的多肽，它在下丘脑中含量极微，稳定性差，所以直到1981年才被Vale等从羊的下丘脑中第一次分离和鉴定出来。CRF功能主要是通过与其受体结合来发挥作用。CRF受体属于G蛋白偶联受体B家族，可分为CRF1和CRF22个亚型。CRF受体含有7个跨膜结构、3个胞内结构、3个胞外结构以及N端和C端。N端位于细胞膜外，其糖基化对结合CRF有较主要的作用。胞内第3个结构是主要负责与G蛋白偶联的区域。

CRF在体内分布比较广泛，主要分布在中枢神经系统，并具有明显的区域性分布差异，在下丘脑室旁核分布最为集中。CRF分泌或合成异常都会造成病理学上一系列神经精神疾病，如焦虑、沮丧、强迫观念与行为异常、帕金森病、阿尔茨海默病、嗜酒、创伤后压力紊乱、神经性厌食症、强迫症、惊恐障碍等。因此，CRF受体成为治疗神经精神疾病药物的潜在靶标，而CRF受体拮抗剂的设计和合成也成为当前研究的热点之一。

本发明创新性的合成了一种4-(5-(环己基氧基)吡啶-2-基)吗啉-2,6-二酮，作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂，可用于治疗由CRF内源性水平增长引起中枢神经系统障碍和与应激有关的障碍，以期得到可以用于制备CRF受体拮抗剂的全新化合物，现有技术并未见到相关结构的报道。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供4-(5-(环己基氧基)吡啶-2-基)吗啉-2,6-二酮的制备方法和应用，可作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂，用于制备治疗或预防涉及CRF内源性水平增长的中枢神经系统疾病的药物。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

4-(5-(环己基氧基)吡啶-2-基)吗啉-2,6-二酮，其结构通式I如下：

本发明另一目的为提供4-(5-(环己基氧基)吡啶-2-基)吗啉-2,6-二酮式I的合成路线为：

进一步地，上述合成路线中各步骤的合成方法如下：

1)在无机碱的存在下，3-羟基-6-硝基吡啶(化学式1所示的化合物)和溴环己烷反应得到5-(环己氧基)-2-硝基吡啶(化学式2所示的化合物)；

2)在合适的溶剂中，5-(环己氧基)-2-硝基吡啶(化学式2所示的化合物)中的硝基还原成氨基得5-(环己基氧基)吡啶-2-胺(化学式3所示的化合物)；

3)5-(环己基氧基)吡啶-2-胺(化学式3所示的化合物)与溴乙酸乙酯在乙睛中反应得到2,2'-((5-(环己氧基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(化学式4所示的化合物)；

4)2,2'-((5-(环己氧基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(化学式4所示的化合物)水解得到2,2'-((5-(环己氧基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙酸(化学式5所示的化合物)；

5)2,2'-((5-(环己氧基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙酸(化学式5所示的化合物)脱水反应得到4-(5-(环己基氧基)吡啶-2-基)吗啉-2,6-二酮(化学式Ⅰ所示的化合物)。