[发明专利]一种盐酸头孢甲肟的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸头孢甲肟的制备方法。为了进一步简化盐酸头孢甲肟生物制备方法，使之更适于工业化大规模生产，本发明的技术方案是将7‑ATCA·HCL与AE活性酯在反应溶剂中和有机碱存在下进行酰化反应，反应结束后加入结晶溶剂，使用盐酸调节pH值至2.0～2.6，结晶，洗涤晶体，即得所述盐酸头孢甲肟；其中，所述结晶溶剂为乙醇和/或丙酮。本发明省去了水解分层以及水萃取的操作，反应步骤短，操作简单，收率高，便于工业化生产，同时亦为开发新的头孢类产品提供一种思路。

技术领域

本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种盐酸头孢甲肟的制备方法。

背景技术

盐酸头孢甲肟是属于第三代注射用广谱头孢类抗生素，由Bristol.Myers.Squibb公司与日本明治制药共用开发上市。盐酸头孢甲肟合成方法很多，随着合成方法的改进和优化，合成路线已经简化了很多，但目前的优化合成均采用完成酰化反应后，水解后分层、脱色，再用盐酸调节pH值析出盐酸头孢甲肟，再用三乙胺溶解后脱色、无菌过滤，再用盐酸调节pH析出得到无菌用盐酸头孢甲肟。该方法的缺点是酰化反应结束需加水，水解后分层，由于酰化反应生成的产物2-巯基苯并噻唑在二氯甲烷中溶解度不算大，分相时间太长后容易伴随2-巯基苯并噻唑的析出，从而影响分层；且有时为了减少盐酸头孢甲肟产品中的中间产物及反应试剂等，会经过多次水萃取，对收率也有一定的影响。另外，由于需进行水解分层及萃取操作，不适合一次性大量生产，因此整体工艺还是不够简便，不能满足工业化大规模生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简便的盐酸头孢甲肟的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种盐酸头孢甲肟的制备方法，使7-ATCA·HCL与AE活性酯在反应溶剂和有机碱的存在下进行酰化反应，反应结束后加入结晶溶剂，使用盐酸调节pH值至2.0～2.6使晶体析出，所述晶体为所述盐酸头孢甲肟；

其中，所述结晶溶剂为乙醇和/或丙酮。

所述7-ATCA·HCL的结构式为：

优选地，所述结晶溶剂的投料体积与所述7-ATCA·HCL的投料质量的比值为10～20mL/g，进一步优选为12～14mL/g。

优选地，所述反应溶剂为二氯甲烷、甲醇中的一种或多种的组合。

进一步优选地，所述反应溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷和甲醇混合液。

更进一步优选地，当所述反应溶剂为二氯甲烷和甲醇时，二氯甲烷和甲醇的投料质量比为3.5～5:1。

优选地，所述反应溶剂的投料体积与所述7-ATCA·HCL的投料质量的比值为3～10mL/g，进一步优选为4.5～5.5mL/g。

优选地，所述7-ATCA·HCL和所述AE活性酯的投料摩尔比为1:0.9～1.1。

优选地，所述有机碱为三乙胺。

优选地，所述7-ATCA·HCL和所述有机碱的投料摩尔比为1:2～3。

优选地，将所述有机碱与部分反应溶剂混合后采用滴加的方式投料。

优选地，所述盐酸的质量百分比浓度为10％～20％，进一步优选为12～16％。

优选地，所述制备方法还包括洗涤晶体，所述洗涤用溶剂为乙醇和/或丙酮。洗涤溶剂和结晶溶剂相同，因此可以回收并相互套用，避免浪费，节约成本。

优选地，所述盐酸头孢甲肟的制备方法的具体为：将所述7-ATCA·HCL与所述AE活性酯加入所述反应溶剂中，控制反应温度为-5～10℃，滴加所述有机碱，反应结束后加入所述结晶溶剂，滴加所述盐酸调节pH值至2.0～2.6，5～25℃下结晶，洗涤晶体，即得所述盐酸头孢甲肟。