[发明专利]一种恩杂鲁胺的合成方法

权利要求书

1.一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，包括如下步骤：

1)硫氰酸铵先与苯甲酰氯反应生成苯甲酰异硫氰酸酯，再与4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈进行反应，碱性条件下脱除苯甲酰基，得到化合物A；

2)在三乙胺作用下，化合物A与2-甲基-2-氯丙酸甲酯进行环合，得到化合物B；

3)在无机碱、碘化亚铜和2-乙酰基环己酮作用下，化合物B与N-甲基-4-溴-2-氟代苯甲酰胺进行反应得到恩杂鲁胺；

所述化合物A为1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；

所述化合物B为2-(三氟甲基)-4-(4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈。

2.如权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，所述步骤1)的反应温度为：30～60℃。

3.如权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，所述步骤2)的反应温度为：70～100℃。

4.如权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，所述步骤3)的反应温度为：100～130℃。

5.如权利要求1-4中任一项所述的一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，包括如下步骤：

1)反应容器中加入硫氰酸铵、有机溶剂1和苯甲酰氯，加热至40～45℃，滴加4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈溶液，滴加完后继续保温反应0.5～2小时；反应完毕后，将反应液倒入冰水中，析出沉淀物，将其溶解在NaOH溶液中，再将pH值调节至1.5～2.5，经后处理得化合物A；

2)在有机溶剂2中，在搅拌下加入化合物A、2-甲基-2-氯丙酸甲酯和三乙胺，加热至80～90℃，反应3～8h，经后处理得化合物B；

3)惰性气体保护下，向反应容器中加入N-甲基-4-溴-2-氟代苯甲酰胺、化合物B、固体无机碱和碘化亚铜，加入有机溶剂3，充分搅拌，再加入2-乙酰基环己酮，加热至110～115℃反应20～25小时，经后处理得到得恩杂鲁胺。

6.如权利要求5所述的一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，有机溶剂1为：丙酮、四氢呋喃或者正己烷；有机溶剂2为四氢呋喃、二氧六环或者DMF；有机溶剂3为：甲苯、二氧六环或者DMF。

7.如权利要求5所述的一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，所述步骤3)的无机碱为：氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或者碳酸钠。

8.如权利要求5所述的一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，所述步骤1)的后处理为：用碱液将其pH调至7.5-8.5，过滤产物，水洗，烘干，得化合物A；所述碱液为：氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液或者氨水。

9.如权利要求5所述的一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：降温至室温，将反应溶液加入冰水中，过滤，滤饼烘干，得化合物B。

10.如权利要求5所述的一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，所述步骤3)的后处理为：将反应溶液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，静置，有机层减压浓缩至干，加入精制溶剂加热溶解，降温析晶，得到恩杂鲁胺；所述精制溶剂：甲醇、乙醇或者异丙醇。