[发明专利]连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物

说明书

本发明提供一种连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物，该纳米制剂含有美登素、甲氧基封端的丙交酯‑乙交酯共聚物及马来酰亚胺基封端的丙交酯‑乙交酯共聚物的共混物，其中第一种甲氧基封端的丙交酯‑乙交酯的共聚物具有高特性黏度，第二种马来酰亚胺基封端的丙交酯‑乙交酯的共聚物具有低特性黏度。并且，该美登素纳米粒与曲妥珠单抗scFv靶向配体相连接。根据本发明实施方式制备的纳米粒外观圆整、光滑，具有缓释作用，并且比未连接靶向配体的纳米粒相比，连接scFv片段的纳米粒可以更多的进入到肿瘤细胞内。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害女性的身心健康和生命。它的发病与遗传相关，发病率占全部恶性肿瘤的7％～10％，并且呈逐年上升趋势，成为女性罹患肿瘤中发病率最高的恶性肿瘤，是继肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌之后，第六大女性癌症死亡原因。

近年来，随着分子生物学研究的深入和发展，将肿瘤发生机制引入到分子领域，多种肿瘤分子标志物的发现为乳腺癌的鉴别诊断治疗等提供了重要的价值。研究发现，HER2基因在许多人类肿瘤中均有扩增或过表达，并与肿瘤治疗的抵抗性和预后密切相关。免疫组化检测HER2在乳腺癌中阳性率25％～30％。

随着对肿瘤的发生机制和生物特性的深入了解，针对于肿瘤进展的特异性生物途径的新型药物及其应用也得到了发展，该治疗方式成为靶向治疗。单克隆抗体可以识别细胞抗原、提高肿瘤杀伤率、减少全身性副作用，成为目前分子靶向药物市场发展趋势。曲妥珠单抗，商品名赫赛汀，1998年在FDA获准上市，适用于转移迅速而难以根治的HER2阳性转移性乳腺癌患者，疗效良好。

ScFv片段是曲妥珠单抗最小的片段，为其重链和轻链的可变区通过共价键连接在一起形成，具有体积小、肿瘤组织中渗透性强的优势，可减少血液循环及肝脏对抗体的摄取，减少完整抗体激发的补体介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞的细胞毒性。并且，scFv片段可通过大肠杆菌等细胞培养得到，与采用哺乳动物细胞培养的完整抗体相比，更加经济实惠且易于批量化生产。因此，scFv片段可作为靶向配体连接到美登素纳米粒上。

美登素，又称作美坦辛，是一种天然的具有抗肿瘤治疗作用的柄型大环内酯类抗生素，是一种高效有丝分裂抑制剂。研究发现，美登素通过与有丝分裂细胞的微管蛋白特异性结合，阻止微管蛋白的聚合，最终抑制细胞中期的有丝分裂。临床前期实验发现美登素对乳腺癌等肿瘤均有非常显著的肿瘤抑制作用，药效比长春碱类高100-1000倍。然而，其最大耐受剂量很低，且超过耐受剂量后，具有很强的毒副作用。因此，临床上迫切需要开发美登素的新型靶向递送系统以克服上述缺陷。针对HER2阳性乳腺癌治疗的曲妥珠单抗美登素共传递系统进行了深入的研究。共传递系统将美登素包裹在纳米粒内，曲妥珠单抗片段通过连接分子连接在载体表面作为靶向配体。通过配体与癌细胞表面受体特异性结合，实现定点释放药物，使药物长期维持在治疗浓度。

发明内容

一种连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物，所述美登素纳米粒组合物包含：活性成分美登素，聚合物混合物和靶向配体；所述聚合物混合物包含甲氧基封端的PEG-PLGA和马来酰亚胺基封端的 PEG-PLGA；所述活性成分在所述药物组合物中的含量为0.1％～5％，所述聚合物混合物在所述药物组合物中的重量含量为80％～99.9％。

优选的，所述甲氧基封端的PEG-PLGA具有0.4～0.8dl/g的特性黏度；所述马来酰亚胺基封端的 PEG-PLGA具有0.1～0.35dl/g的特性粘度。

优选的，所述甲氧基封端的PEG-PLGA与所述马来酰亚胺基封端的PEG-PLGA的重量比为(50～ 150):(1～20)。

优选的，所述甲氧基封端的PEG-PLGA的丙交酯和乙交酯的摩尔比为65:35～90:10；所述马来酰亚胺基封端的PEG-PLGA的丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50～75:25。