[发明专利]阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途

说明书

本申请公开了阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途，所述阿普昔腾坦的无定型态在溶解度方面具有优势；所述阿普昔腾坦的药物组合物包含阿普昔腾坦固体分散体，制备得到的阿普昔腾坦固体分散体显著改善了溶出度，确保药效。

技术领域

本发明涉及药物无定型和制剂技术领域，具体涉及阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途。

背景技术

阿普昔腾坦(Aprocitentan)是一款双重内皮素受体拮抗剂，其在用于治疗高血压的II期临床试验中已取得非常积极的结果，目前III期临床正在招募中。阿普昔腾坦的化学名为：{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基-嘧啶-4-基}-磺酰胺；化学式为：C₁₆H₁₄Br₂N₆O₄S；分子量：546.19；化学结构式如下所示：

阿普昔腾坦是马昔腾坦(Macitentan)的活性代谢产物，几乎不溶水，属于难溶性药物，脂溶性较好，溶出速度是影响药物吸收的限速步骤。如何提高阿普昔腾坦在胃肠道内的溶解性将影响药物的释放及药效，进而影响其生物利用度。因此，在不改变阿普昔腾坦化合物药理活性的前提下，改善溶出行为将会显著改善生物利用度，进而最终确保药效。

目前常用的提高难溶药物溶解度的方法有以下几种：

(1)减小粒径。可通过将原料药或其部分填充剂粉碎至一定粒径范围，比如1～100μm；或者将原料药及其部分填充剂共微粉化至粒径范围，比如1～100μm，用于提高溶解度和溶出效果。

(2)成盐。从阿普昔腾坦结构分析，在酸性或者碱性条件下，其结构会不稳定，会产生较大的降解，因此，不适合成盐。目前未见有阿普昔腾坦的盐型报道，且目前临床试验中使用的均为阿普昔腾坦，非相应的盐。

(3)共晶。专利WO2018154101公开了阿普昔腾坦的二氯甲烷溶剂化物、乙腈溶剂化物、二甲亚砜溶剂化物和乙醇溶剂化物，溶剂二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜和乙醇有较大的毒性，因此这些阿普昔腾坦的溶剂化物不适合在制剂中使用。

(4)固体分散体。固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物以分子状态、胶体状态、亚稳态、微晶态以及无定型态存在于载体中，这些以非晶态(高能状态)存在的药物，溶解度和和溶出速度都较其他晶体状态大。

固体分散体本身是一种无定型状态，同样可以考虑将阿普昔腾坦与辅料混合，制备成无定型状态，以提高溶解度。

专利WO2018154101报道了阿普昔腾坦的多种晶体形式和非晶形式，其中报道的优势晶型为晶型A和晶型C，最佳为晶型A。相较于其它晶型而言，晶型A的物理化学性质更为稳定，如更低的吸湿性、更高的熔点等，更适合制造药物制剂。然而，该篇专利中最优势晶型A的制造却是从pH 6.2至6.8的水溶液中结晶得到，由此可知晶型A的水溶性差。经过我们实际试验时发现阿普昔腾坦晶型A几乎不溶于水，因此，难溶性晶型A会导致其制剂，特别是口服固体制剂溶出速度慢，溶解度低，这些性质会限制口服后活性成分达到患者血流中的浓度和速率，限制生物利用度，影响药效。