[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

说明书

本发明涉及一种利伐沙班的制备方法，属于医药领域，具体涉及以5‑氯噻吩‑2‑酰胺为原料，经Boc保护、取代反应、环合反应以及脱保护反应四步高效合成利伐沙班，是一种步骤少、三废少、产品纯度好的制备方法。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种利伐沙班的制备方法。

背景技术

利伐沙班((S)-Rivaroxaban, 5-Chloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]-2-thiophenecarboxamide, 5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺), 是拜耳和强生公司联合研发的一种口服的，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ）以发挥活性。2008 年9 月以商品名Xarelto并首次在欧盟和加拿大上市，用于预防和治疗膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成，与传统抗凝药相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。

目前合成利伐沙班的代表性的专利有EP1261606、WO00147919、US07157456、CN01262551、 WO03000256、US07767702、CN100577162等，主要有三条合成路线，（1）线路一的合成路线的缺点有：路线比较长；第二步的硝化反应的选择性比较差，难以提纯，有一定的安全隐患；产生三废比较多；整体路线收率偏低；并且最终的产品中含有较难除去的基因毒性杂质。

（2）合成路线二相对较短，它的主要缺点有：最终产品颜色较深；最终产品中杂质较多且难以纯化。

（3）合成路线三：

该路线比较短，它的主要缺点有：整体产率比较低；杂质多而且难以纯化；手性纯度差，难以工业化生产。

发明内容

针对上述问题，本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，具体涉及以5-氯噻吩-2-酰胺为原料，经Boc保护、取代反应、环合反应以及脱保护反应四步高效合成利伐沙班，是一种步骤少、三废少、产品纯度好的制备方法。

反应方程式如下：

本发明具体反应步骤如下：

(1) 在反应瓶中加入溶剂Ⅰ以及5-氯噻吩-2-酰胺。在0℃下滴加草酰氯，加毕控温反应1h，然后加入叔丁醇，中控跟踪，反应完毕后，淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，打浆，得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ；

(2) 在反应瓶中加入溶剂Ⅱ，Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ，苄基三乙基氯化铵，碳酸钠。控温反应20 h后，滴加(S)-环氧氯丙烷，最后再加入叔丁醇钾，反应完毕后，浓缩，过滤，洗涤，烘干，打浆，得中间体Ⅱ。

(3) 在反应瓶中加入溶剂Ⅲ，溴化锂和三丁基氧磷，溶液加热到回流。然后加入中间体Ⅱ和化合物4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮，在回流条件下反应。中控跟踪，反应完毕后，过滤，洗涤，干燥，浓缩，打浆得到目标产物利伐沙班。

本发明步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种；所述控温温度为30℃~60℃；所述5-氯噻吩-2-酰胺和草酰氯的摩尔比为1：1 - 1：2。

本发明步骤（2）中所述5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ：苄基三乙基氯化铵：碳酸钠的摩尔比为10：1：10。

本发明步骤（2）中所述控温反应温度为0℃~40℃；所述溶剂Ⅱ为异丙醇；所述Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ与(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为2：1 - 1：1。