[发明专利]氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法

说明书

本发明涉及一种氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法，属于化学制药技术领域。所述的制备方法包括以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，经水解生成化合物1的水解步骤；向体系内滴加酰化剂进行酰化反应，得到化合物2的酰化步骤；向反应体系中加入活性炭脱色，然后通过在不同温度下向体系中滴加酸性溶液控制体系pH值，待固体析出后，离心烘干，得到粒度可控的化合物3的析晶步骤。本发明通过控制不同的酸液加入温度，使得制备的氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控；工艺流程操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法，属于化学制药技术领域。

背景技术

氨基噻唑乙酰肟酸，化学名称为：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰基氧基亚氨基乙酸CAS:110130-88-6分子量：229.21300分子式：C₇H₇N₃O₄S分子结构为：

氨基噻唑乙酰肟酸作为头孢地尼活性硫酯的中间产品，其生产工艺及相关质量标准的控制对头孢地尼活性硫酯的质量相当关键。头孢地尼是优良的第三代口服头孢类抗生素，临床上用于治疗敏感细菌引起的感染性疾病，具有广谱抗菌活性，安全性高，副作用少，临床应用效果好，属于国内外市场需求量较大的品种之一。活性酯法合成头孢地尼与环合法、酰氯法相比，反应条件比较温和，步骤少，收率高，减少了杂质E-异构体的生成。目前工业化的活性硫酯法是以7-AVCA与CAEM进行酰化，再脱除乙酰氧基保护基，得到头孢地尼，正逐步替代以S-2-苯并噻唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸酯(BAEM)为原料的方法。

中国专利CN 103301081A公开一种头孢地尼分散片及其制备方法，该方法中通过控制微粉化控制头孢地尼的粒径，d50≤30μm，d90≤30μm，d100≤30μm；得到的头孢地尼的分散片溶出效果好，生物利用度高，得到的产品的杂质含量低。

中国专利CN 105503853 A公开一种头孢地尼活性硫酯的合成方法，同样以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，一步实现水解酰化，再将加和物在合适溶剂中进行酯化反应合成头孢地尼活性硫酯。此方法省去了脱水过程，中间过程的质量以及后续的产品的指标不可控。在酯化过程中难以控制中间产品的相关指标。

发明内容

本发明的目的是提供一种氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法，不仅能够进行粒径控制，而且工艺路线简单，条件温和，生产成本低，适合工业化生产。

本发明所述的氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法，包括以下步骤：

(1)水解：以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，经水解生成化合物1；

(2)酰化：向体系内滴加酰化剂进行酰化反应，得到化合物2；

(3)析晶：酰化反应结束后，向反应体系中加入活性炭脱色，然后通过在不同温度下向体系中滴加酸性溶液控制体系pH值，待固体析出后，离心烘干，得到粒度可控的化合物3；

温度范围如下：

维持体系温度10-15℃，D50％粒径为55-70μm；

维持体系温度20-25℃，D50％粒径为75-90μm；

维持体系温度30-35℃，D50％粒径为100-120μm。

其中：

所述的水解步骤在溶剂中进行，所述溶剂为水或有机溶剂或有机溶剂与水组成的混合溶剂。优选有机溶剂与水组成的混合溶剂。