[发明专利]一种制备羧酸酯化合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备羧酸酯化合物的方法，在亚硝酸酯的催化下，羧酸与醇在空气中反应，得到酯化合物；醇为乙醇、丙醇或三氟乙醇。本发明具有反应条件温和；原料来源丰富；反应底物普适性广；操作简便等优点，可对一系列具有药物属性的羧酸以及生物活性的氨基酸等脂肪羧酸进行修饰。

技术领域

本发明涉及羧酸酯合成技术领域，尤其涉及一种合成羧酸甲酯化合物的方法。

背景技术

目前报道的合成酯的方法，大都具备以下缺点：原料需要预活化、反应条件苛刻、所用底物对环境有害、所用催化剂为贵金属或重金属，价格较昂贵、底物范围较窄、原子经济性较差；更为重要的是，由于一般的药物分子具有多个官能团，包括敏感官能团，而传统的酯化方法官能团耐受性差，因此传统的酯化方法一般不适合药物分子的酯化。例如：

(1) 酸催化的羧酸与醇的酯化是合成酯的经典方法，但是，酸会对设备造成损害，对环境也有害，同时当存在对于酸敏感的成分时该方法就不适用。（参见：E. Emmet Reid；Ind. Eng. Chem;1948, 40, 1596–1601; Junzo Otera; Chem. Rev.1993, 93. 1449-1470）；

(2) Debasis Manna等人在2013年报道了以羧酸与醇为底物生成羧酸酯的方法。但是使用了重金属锌为酸催化剂，同时使用了三苯基磷与碘参与了反应，使反应更复杂，且生成了副产物氧化磷和碘化氢，使反应纯化更加困难。（参见：Debasis Manna; J. Org. Chem. 2013, 78, 2386−2396）；

(3) 2013年，Yasuhiro Uozumi等人在报道了制备羧酸酯的方法。该方法用到的聚合酸催化剂不是商品化试剂，需要进一步制备，且对于酸敏感的物质不太实用，底物范围也较窄。（参见：Yasuhiro Uozumi; Org. Lett. 2013, 15, 5798–5801）；

(4) Asit K. Chakraborti等人在1999年报道了制备羧酸甲酯的方法。但是该方法用到的甲基化试剂有较高的毒性，对环境和人有危害；同时该方法使用了强碱。这就限制了底物范围，操作也相对繁琐，且反应的原子经济性不高，造成严重的污染。（参见：Asit K.Chakraborti; J. Org. Chem. 1999, 64, 8014-8017）；

(5) Shannon S. Stahl等人在2017年报道了制备羧酸酯的方法。该方法使用贵金属钯催化剂，成本昂贵且反应条件相对繁杂。（参见：Shannon S. Stahl; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1690−1698）；

(6) Aiwen Lei等人在2012年也报道了制备羧酸酯的方法。但是反应需要用到昂贵且复杂的含钯催化剂，同时反应条件相对较复杂，底物范围较窄，其用到的原料易分解，价格一般是相应得羧酸的几倍。（参见：Aiwen Lei; Angew.Chem. Int. Ed.2012, 51,1-6）。

基于此，发展一种包括但不限于药物分子羧酸的酯化方法显得尤为重要。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种制备羧酸酯化合物的方法，本发明具有反应条件温和；原料来源丰富；反应底物普适性广；操作简便等优点，可对一系列具有药物属性的羧酸以及生物活性的氨基酸等脂肪羧酸进行修饰。