[发明专利]结晶型硝羟喹啉及其制备方法和用途

说明书

本发明公开一种结晶型硝羟喹啉及其制备方法和用途。该结晶型硝羟喹啉的X射线粉末衍射图谱包括位于11.3°±0.2°、12.9°±0.2°、16.9°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、23.7°±0.2°、24.2°±0.2°、25.9°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰。本发明的结晶型硝羟喹啉，无吸湿性，具有良好的稳定性，进而有助于给药途径的选择，以及药物制剂工艺的优化，从而提高药品生产质量，提高药品作用效果。

技术领域

本发明涉及结晶型硝羟喹啉及其制备方法和用途。

背景技术

硝羟喹啉(Nitroxoline)，化学名为5-硝基-8-羟基喹啉，在六十年代曾被开发为口服抗生素药物，主要用于泌尿系统感染，具有较安全的使用历史，后来由于新型抗生素的发现和使用而被取代。最近几年新的研究发现，硝羟喹啉可同时抑制血管内皮细胞中的甲硫氨酸氨基肽酶MetAP2和沉默信息调节因子2相关酶类SIRT1，发挥肿瘤血管新生的协同抑制效应，同时还对肿瘤细胞的增殖有抑制作用。因此，硝羟喹啉又重新被开发用于治疗包括膀胱癌在内的肿瘤。

药物的多晶型已经成为药物研发和药品质量控制中必不可少的重要组成部分。对药物多晶型的研究，有助于药物化合物生物活性的选择，有助于增加药物稳定性、溶解性等性质，进而有利于药物制剂的开发以及药品的储存，提高药品生产质量等，还可提高化合物的生物利用度，增进临床疗效。

目前，尚未有关于硝羟喹啉晶型的研究和报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种结晶型硝羟喹啉及其制备方法和用途。本发明人经过了大量的实验研究才发现了能够制得硝羟喹啉结晶的制备方法，并对所得结晶进行了X射线粉末衍射和DVS检测，结果意外发现了无吸湿性的且稳定性良好的硝羟喹啉结晶。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：

本发明提供一种硝羟喹啉的A型结晶，其X射线粉末衍射图谱包括位于11.3°±0.2°、12.9°±0.2°、16.9°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、23.7°±0.2°、24.2°±0.2°、25.9°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰。

本发明还提供一种硝羟喹啉的A型结晶，其X射线粉末衍射图谱包括位于11.3°±0.2°、12.9°±0.2°、16.9°±0.2°、18.1°±0.2°、19.7°±0.2°、21.2°±0.2°、22.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.7°±0.2°、24.2°±0.2°、25.9°±0.2°、27.1°±0.2°、28.0°±0.2°、29.4°±0.2°和29.9°±0.2°的2θ衍射角处的特征峰。

本发明还提供一种硝羟喹啉的A型结晶，其X射线粉末衍射图谱如图1所示。

本发明还提供一种前述的硝羟喹啉的A型结晶的制备方法(也称为反溶剂法)，其包括如下步骤：含有硝羟喹啉和有机溶剂的溶液I与反溶剂接触，析晶，固液分离，即得。

在一些优选的实施方案中，所述溶液I由硝羟喹啉和有机溶剂组成。

在一些优选的实施方案中，所述有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、C1-C4脂肪酸、C3-C6脂肪酮和C1-C4脂肪醇中的一种或多种，优选为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、丙酮和甲醇中的一种或多种，更优选为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，进一步更优选为二甲亚砜。

在一些优选的实施方案中，所述硝羟喹啉与所述有机溶剂的质量体积比为5:1至100:1，例如50:0.6，单位为mg/mL。

在一些优选的实施方案中，所述反溶剂为水。