[发明专利]福多司坦的制备方法及产品

说明书

本发明提供了一种福多司坦制备方法，该方法包括：((1)将盐酸半胱氨酸与3‑氯‑1‑丙醇在碱液中进行第一反应，得到福多司坦反应液；(2)将所述福多司坦反应液通过电渗析除杂进行纯化处理，得到所述福多司坦粗品；(3)将所述福多司坦粗品进行纯化处理，得到所述福多司坦精品。本发明提供的方法成本低，稳定性高，安全环保，福多司坦收率高，杂质量低，使用本发明所制备的福多司坦晶体光泽度高、流动性好。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体地，涉及福多司坦的制备方法及产品。

背景技术

福多司坦属于半胱氨酸衍生物，其结构式如式1所示，

福多司坦(Fudosteine)化学名是(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸，是由日本三菱制药株式会社与S.S制药株式会社共同研发的，2001年12月7日在日本上市。福多司坦是2017年国家医保药品目录新收载的药物，是一种新型的祛痰和黏痰溶解药物，该药适应症几乎涵盖包括支气管炎在内的所有呼吸系统疾病的多痰久咳性疾病。

福多司坦对于慢性呼吸体系疾病起到了多种药理功能:阻止呼吸道上皮细胞增多，让痰液的海藻糖/唾液酸比例恢复常态，改善纤毛输送气道分泌液的水平，同时发挥抗炎功能。福多司坦属于一种新型的祛痰药物，相较于传统的氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦等，福多司坦因效果良好，低毒副作用，药物兼容性强等优势，逐渐成为了慢性呼吸体系疾病祛痰的主要药物之一，并用于治疗慢性喘息、慢性阻塞型肺气肿等呼吸体系疾病的祛痰阶段。

目前，福多司坦的制备方法主要有5种：1、溴代醇取代法，利用L-半胱氨酸与3-溴-1-丙醇在氨(或其它有机碱)溶液中通过亲核取代反应制备，收率在80％左右；2、氧化还原自由基法，把L-半胱氨酸和烯丙醇通过过氧化物等催化剂引导下制备，收率91％；3、光催化法，在紫外照射下,L-半胱氨酸与丙烯醇可以高效地反应,收率与无紫外光照射相比能大幅提高，由40％提高到87.8％；4、微波法，将水、半胱氨酸、丙烯醇共同置于微波反应器内，设置反应温度及反应时长，待其反应完毕，用乙醇进行后处理，获得高纯度的福多司坦，收率92.74％；5、氧杂环丁烷法(参考专利：威海迪素制药有限公司.一种福多司坦的制备方法.CN 105461603 A.)。

但是以上方法使用的原料价格昂贵，安全风险高，环保压力大，并且所制备的福多司坦收率不高，无机及有机杂质含量较高，因此研发一种新的成本低廉、环保、安全、收率高的福多司坦很有必要。

发明内容

本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：

溴代醇取代法使用无机碱做缚酸剂会产生等量的无机盐，由于福多司坦水溶性较好，在醇析精制过程中无机盐不易除尽，导致产品铵盐、炙灼残渣和溴化物较高，同时L-半胱氨酸在碱性条件下容易发生氧化反应而产生胱氨酸杂质较高。另外，不论是氨还是有机碱，反应时间较长，成本较高，氨氮排放等环保压力不容忽视；溴代醇的价格昂贵，且来源有限。

氧化还原自由基法单一应用无机类过氧化物引发剂，分解温度高，其剧烈的反应条件，会使得有关物质难以控制(特别是氧化反应产生的亚砜类杂质)，影响其所得的药品品质。

光催化法的生产设备价格昂贵，不利于推广。

微波法在反应期间有蓝色未知物质产生，可能对产品品质造成影响，同时，大幅度过量使用剧毒的丙烯醇的风险也难以控制。

氧杂环丁烷法使用氧杂环丁烷进行福多司坦的制备，氧杂环丁烷沸点、燃点很低，保存条件苛刻，安全风险很高。

此外，上述方法使用半胱氨酸作为原料，成本较高，且稳定性差。

此外，使用3-氯-1-丙醇做为反应原料，尽管成本较低，但是很难使得反应彻底完全，因而有较多的底物残留，以及底物转化而来的胱氨酸等杂质。