[发明专利]一种靶向TROP2的抗体药物偶联物、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种靶向TROP2的抗体药物偶联物、制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的抗体药物偶联物，该类化合物具有很好的靶向性，对阳性表达TROP2的肿瘤细胞具有很好的抑制效果，并且，具有很好的成药性，安全性高。该抗体药物偶联物具有TROP2的抑制效果，还对NCI‑N87、MDA‑MB‑468和BXPC3细胞中的至少一种有良好的抑制效果。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种靶向TROP2的抗体药物偶联物、其制备方法及应用。

背景技术

肿瘤相关钙信号传导蛋白2(Trop2，TROP2)是TACSTD2基因编码的一型跨膜糖蛋白，是钙信号传导子与细胞内钙信号调节相关，Trop2表达可以活化ERK，正常情况下Trop2主要表达于滋养层细胞，并在胚胎器官发育过程中起重要作用。在许多人上皮来源肿瘤组织过表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌，子宫颈癌，卵巢癌等，表达水平与肿瘤的恶化及预后相关。乳腺癌患者基因组分析及目前的临床研究结果表明，Trop2是一个经临床确证了的治疗靶点。Trop2因在多种肿瘤细胞表面高表达得到广泛关注，单细胞表面Trop2水平几万至几十万，流行病学证明Trop2与多种肿瘤的发展和预后相关，成为抗体药物研发的靶点，Trop2抗体结合Trop2蛋白后其内吞效率很高，非常适合作为抗体偶联药物的开发。

抗体-小分子药物偶联物(Antibody-drug conjugate，ADC)是新一代抗体靶向治疗药物，主要应用于癌症肿瘤的治疗。ADC药物由小分子细胞毒性药物(Drug)、抗体(Antibody)以及连接抗体和细胞毒性药物的连接子(Linker)三部分组成，小分子细胞毒性药物通过化学偶联的方法结合到抗体蛋白上。ADC药物利用抗体特异地识别并引导小分子药物到达表达癌症特异性抗原的癌细胞靶点，并通过细胞内吞效应进入癌细胞。接头部分在胞内低pH值环境或溶酶体蛋白酶的作用下断裂，释放出小分子细胞毒性药物，从而达到特异杀死癌细胞而不损伤正常组织细胞的作用。因此，ADC药物同时结合了抗体的靶向专一性和小分子毒素对癌细胞的高毒性的特点，大大扩展了药物的有效治疗剂量窗口(Therapeutic window)。临床研究已证明，ADC药物的药效高、在血液中相对稳定，能有效地降低小分子细胞毒性药物(化药)本身对循环系统以及健康组织的毒性，是目前国际上抗癌药物的研发热点。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的抗体药物偶联物种类单一的缺陷，而提供了一种靶向TROP2的抗体药物偶联物、其制备方法及应用。

本发明开发了的抗体药物偶联物，具有很好的靶向性，对阳性表达TROP2的肿瘤细胞具有很好的抑制效果，并且，具有很好的成药性，安全性高。该抗体药物偶联物具有TROP2的抑制效果，还对NCI-N87、MDA-MB-468和BXPC3细胞中的至少一种有良好的抑制效果。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式I所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐；

其中，Ab为TROP2抗体；

所述的TROP2抗体中轻链的氨基酸序列如序列表SEQ ID NO：1所示，重链的氨基酸序列如序列表SEQ ID NO：2所示；

m为2～8；

D为

R²和R⁵分别独立地为H、C₁-C₆烷基或卤素；

R³和R⁶分别独立地为H、C₁-C₆烷基或卤素；

R⁴和R⁷分别独立地为C₁-C₆烷基；