[发明专利]溴酚-吡唑啉类化合物在治疗猪冠状病毒疾病中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及溴酚‑吡唑啉类化合物在治疗猪冠状病毒疾病中的应用。本发明研究发现溴酚‑吡唑啉类化合物在细胞水平抑制猪冠状病毒的复制，在临床试验中能够治疗猪冠状病毒疾病(如PEDV、TGEV等)，极大提高染病仔猪的存活率，可用于制备治疗猪冠状病毒疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及溴酚-吡唑啉类化合物的新用途，尤其是溴酚-吡唑啉类化合物在治疗猪冠状病毒疾病中的应用。

背景技术

猪冠状病毒(PEDV、TGEV和PDCoV等)具有高度的传染性，与腹泻和呕吐等严重疾病有关，并增加了仔猪的死亡率(通常为100％)。它们可在养猪国引起零星暴发(地方性)或大规模流行病，具有发病急、高传染性和高致死率的特征，给亚洲、欧洲和美洲的养猪业造成了严重的经济损失。2010年10月以来，中国也发生了一系列大规模的猪流行性腹泻病毒(PEDV)疫情，造成了高达上千亿元的巨大经济损失。

2010年，流行性腹泻(PED)发病率显著升高，经专家采样分析得知，此流行性腹泻病毒为变异毒株，主要是在蝙蝠体内发生了变异，变异后病毒的毒力显著增加。对于猪群而言，流行性腹泻(PED)对哺乳仔猪的危害最为严重，死亡率接近100％。尽管尝试使用疫苗(针对原型PEDV株CV777)，但是由于PEDV存在多种变异毒株，效果并不明显。例如，从2013年12月至2015年6月收集的腹泻猪粪便或肠道样本中检测到15个新的野外PEDV突变体。

猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)同样是冠状病毒科冠状病毒属的成员，其所引起的传染性胃肠炎的危害性不亚于流行性腹泻(PEDV)。1946年首次在美国报道，随后很快传遍世界各地。TGE在我国流行形势严峻，在短期内即可引起各种年龄的猪100％发病，常伴随猪流行性腹泻(PED)混合感染，病势依日龄而异，日龄越小，死亡率也愈高，2周龄内的仔猪死亡率高达90％-100％。

目前国际国内市场均尚无针对猪冠状病毒的有效药物上市，除了采用接种疫苗进行提前预防(尚无免疫效果确切的疫苗)，只能采用中药和抗体保守治疗，但由于毒株在不断的变异中，毒力不断增强，呈现出越来越大的杀伤力，中药和抗体治疗效果不佳。

溴酚-吡唑啉类化合物是发明人前期研究开发设计的具有抑制新型冠状病毒活性的化合物，在制备治疗人冠状病毒肺炎的药物中具有广阔的应用前景。因此，溴酚-吡唑啉类化合物是一类极具药用潜力的化合物，进一步发现其新的药用功效将具有十分重要的意义。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供溴酚-吡唑啉类化合物新的医药用途。本发明研究发现，溴酚-吡唑啉类化合物能够在细胞水平抑制猪冠状病毒(如PEDV、TGEV等)的复制；在临床试验中能够治疗猪冠状病毒疾病(如PED、TGE等)，极大提高染病仔猪的存活率，可用于制备治疗猪冠状病毒疾病的药物。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面，提供溴酚-吡唑啉类化合物在制备治疗猪冠状病毒疾病的药物中的应用。

上述应用中，所述溴酚-吡唑啉类化合物具有如下式I所示的结构通式：

其中：R₁、R₂、R₃、R₄、R₅分别选自H、F、Br、OH、OCH₃中的任一种；

R₆选自H、CHO、COCH₃、COCH₂CH₃、COCH₂CH₂CH₃、COOCH₃、COOCH₂CH₃、Ph、CH₂Ph、CONH₂、CSNH₂或中的任一种；