[发明专利]一种苯二氮杂类神经抑制剂中间体化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种化合物I特别是其异构体Ia的制备方法。本发明所提供制备方法无需进行萃取、洗涤干燥、浓缩等操作，后处理简单，有利于工业化生产且该制备方法收率高，所得产物仅有一个杂质，有利于后续质量控制。

技术领域

本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到结构式为苯二氮杂衍生物的制备。

背景技术

瑞马唑仑是英国Paion公司研发的一种苯二氮杂类中枢神经抑制剂，主要应用于门诊操作性检查前给药；操作时追加给药；和阿片类药物联合应用作为静脉全麻药，用于诱导和维持；ICU镇静等。式I所示化合物为(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯，是合成瑞马唑仑的必要中间体，其合成质量好坏和合成效率直接影响着产品质量控制的难易程度和产品的生产成本。

目前，国内外对瑞马唑仑中间体Ia的合成方法如下：

专利WO0069836A1中，以Fmoc-L-谷氨酸-5-甲酯IIIa为起始物料，经过酰化后与2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶反应制备IIa，中间体IIa在三乙胺和二氯甲烷混合液中40℃搅拌过夜，浓缩反应液后加入醋酸和1,2-二氯乙烷溶剂后40℃搅拌过夜，然后经过柱层析得到中间体Ia，其类似物收率为55％。该方法反应时间较长，过程中需要浓缩反应液，操作繁琐，使用I类溶剂，存在溶残不达标风险，并且收率不高。

专利CN108264499A中，以Fmoc-谷氨酸-5-甲酯IIIa为起始物料，与与2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶在缩合剂DCC的作用下制备IIa，中间体IIa加入吗啉和二氯甲烷的混合溶液中反应20h，然后萃取，浓缩，最后柱层析得到中间体Ia，收率48.2％。该方法反应时间长，第一步合成效率较低且异构体极易超标，第二步后处理需要萃取和浓缩，比较耗时，最后需要柱层析，方法不适用于工业化生产，收率不高。

鉴于中间体Ia制备方法的不足，同时也为了满足工业生产的需要，有必要对现有的制备方法进行改进。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种制备中间体Ia化合物的方法，主要是通过改变反应体系，后处理方式等途径来提高产物的质量和收率；该方法操作简便，不需要萃取、浓缩、柱层析等操作，反应时间短，能显著提高收率和质量、能满足工业化大生产。

本发明公开了一种中间体化合物I及其异构体的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：

1)化合物II或其异构体IIa与有机溶剂在吗啡碱的条件下反应；

2)将反应液冷却后过滤；

3)将滤液倒入后处理溶剂中打浆抽滤后得到化合物I粗品，所述后处理溶剂选自水、无机盐水溶液、烷烃中的一种或两种混合溶液；

4)将粗品在有机混合溶液中打浆精制得化合物I，所述有机混合溶液为良溶剂与不良溶剂的混合液，所述良溶剂选自酯类或醇类，所述不良溶剂选自烷烃类或醚类。

所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。

优选地，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

优选地，后处理步骤2)为将反应液冷却至0℃～10℃，搅拌过滤。

优选地，后处理步骤3)中后处理溶剂为无机盐水溶液和烷烃混合溶液。

更优选地，所述无机盐水溶液体积至少为滤液5倍体积。

更优选地，所述无机盐水溶液体积为滤液7倍体积。