[发明专利]一种巴多昔芬的制备方法

说明书

本发明公开了一种巴多昔芬的制备方法，该制备方法包含以下步骤：(1)反应物料混合，其中所述反应物料包含式I的巴多昔芬中间体；(2)固定床催化反应；(3)后处理。该制备方法可实现反应连续化、反应速度快，催化剂和氢气可反复连续使用，反应安全性高，无废水及废气排放，环保节约，易于实现自动化。

技术领域

本发明涉及一种巴多昔芬的制备方法，尤其涉及一种可连续化操作的巴多昔芬的制备方法。

背景技术

巴多昔芬，英文名Bazedoxifene，是一个吲哚类衍生物，其化学名为1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚。其化学结构式如下：

巴多昔芬是最初由惠氏公司研制的第三代选择性雌激素受体调节剂，2009年4月在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza，用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。

目前所报道的巴多昔芬制备方法中，均有一步氢化脱苄基的反应步骤：

现有技术均以钯/碳作为催化剂，采用专用氢化反应釜进行分批次、间歇性的催化反应。加氢反应结束后，先置换气体，然后通过过滤的方式分离回收钯/碳催化剂和产物。此种方法在制备巴多昔芬时，存在反应时间长、成本高、反应转化率受钯/碳催化剂品质影响大、高压反应釜安全风险大、催化剂回收套用品质不稳定、过滤回收操作繁琐，还存在钯/碳催化剂自燃等风险。

发明内容

发明目的：本发明旨在提供一种可实现连续化操作的巴多昔芬的制备方法。

技术方案：本发明的巴多昔芬的制备方法包含以下步骤：

(1)反应物料混合，其中所述反应物料包含式I的巴多昔芬中间体；

(2)固定床催化反应；

(3)后处理。

所述制备工艺流程为：

(1)将催化剂填装到固定床反应器中；

(2)将巴多昔芬中间体溶解，将其溶液与氢气同时输送到混合器中混合得到混合物料；

(3)将混合物料被输送到装载有催化剂的固定床反应器中发生氢化反应；

(4)将固定床反应器流出的反应混合物料输送到气液分离器分离氢气，液体集中收集，后处理，得到巴多昔芬。

其中，气液分离器分离出的氢气经过压缩机补充新氢气后，可再次返回混合器与巴多昔芬中间体溶液进行混合，然后进入固定床反应器参与反应。

进一步地，所述步骤(1)将所述巴多昔芬中间体溶液与氢气混合。其中，所述巴多昔芬中间体溶液为巴多昔芬中间体的甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种溶液。

进一步地，所述步骤(1)中采用主动式混合器或被动式混合器进行混合。

进一步地，所述固定床附载的催化剂为钯/炭、钯/三氧化二铝、铂/炭、铂/三氧化二铝或氢氧化钯/炭，优选催化剂为钯/炭。

进一步地，所述步骤(2)中固定床催化反应的进料为0.1～0.7ml/min，优选为0.1～0.5ml/min，更优选为0.1～0.4ml/min，最优选为0.4ml/min。

进一步地，所述步骤(2)中固定床催化反应的温度为20～80℃，优先为50～80℃，更有选为65～80℃，最优选为65℃。

进一步地，所述步骤(2)中固定床催化反应的氢气压力为0.1～2MPa，优选为0.4～1.8MPa，更优选为0.7～1.5MPa，最优选为1.0MPa。