[发明专利]Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗异位骨化产品中的用途

说明书

本发明涉及异位骨化治疗产品领域，特别是涉及Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗异位骨化产品中的用途，所述Hedgehog信号通路抑制剂包括SMO抑制剂、Hh蛋白抑制剂、Gli抑制剂，所述Gli抑制剂包括Gli1抑制剂、Gli2抑制剂和Gli3抑制剂。本发明的Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗异位骨化产品中的用途为临床上异位骨化的治疗提供潜在靶标，Hedgehog信号通路抑制剂例如JQ1可能作为治疗异位骨化的潜在药物，尤其是治疗损伤引起的跟腱异位骨化的药物。

技术领域

本发明涉及异位骨化治疗产品领域，特别是涉及Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗异位骨化产品中的用途。

背景技术

异位骨化(Heterotopic ossification,HO)是一种在肌肉、肌腱等软组织形成异位骨的病理过程。异位骨化常发生于损伤(如骨折，脊髓损伤)和一些遗传性疾病(如进行性肌肉骨化症等)过程中。异位骨化分为获得性异位骨化和遗传性异位骨化。获得性异位骨化主要发生于深部烧伤、骨折、全髋关节置换术等引起的创伤以及脊髓损伤。遗传性异位骨化是一些罕见遗传病的典型症状，例如进行性肌肉骨化症(FOP)和进行性骨异型增生症(POH)。研究发现，14％的肱骨骨折会形成明显的异位骨化，20％-30％的脊髓损伤会发生异位骨化。异位骨化的形成可导致肌肉、肌腱韧带的功能丧失，给患者带来疼痛并破坏运动系统功能，进而大大降低患者的运动能力和生活质量。异位骨化的机制尚不清楚，临床上也没有有效药物治疗，一些患者主要以手术去除为主，但存在易复发的问题。

肌腱和韧带会发生异位骨化主要是由于包含祖细胞。至今，各种类型的祖细胞已被发现参与异位骨化的形成，包括由肌腱来源祖细胞(Tendon-derived progenitorcells，TDPCs)、循环来源的祖细胞和外周神经的祖细胞(6-8)。肌腱祖细胞的体外研究较多。Bi Yanming等鉴定发现肌腱祖细胞表达Sca1，CD90.2和CD44等表面标志物。此外，以Tie2-/CD45-/Thy1-/6C3-AlphaV+/CD105+为特征的软骨基质祖细胞(BCSP)被发现参与异位骨化的形成。先前的研究表明，Scleraxis(Scx)标记的肌腱祖细胞参与了异位骨化过程中软骨细胞和成骨细胞的产生。然而，肌腱祖细胞在体内的研究依旧有限，异位骨化发生的细胞起源和机制也并不清楚。

刺猬(Hedgehog，Hh)信号在软骨和骨骼发育中起着至关重要的作用，Hh信号的失调导致许多骨疾病，例如骨肿瘤、骨关节炎等。Suppressor of Fused(Sufu)是Hh信号的主要负调节子，其在细胞质中隔离全长Gli蛋白以限制其活性，而Sufu的失活导致严重的异位Hh 途径活化(图1)。进行性骨异型增生症(POH)主要是由于过度激活的Hh信号足以诱导软组织通过膜内骨化异位成骨。但Hh的激活对于肌腱异位骨化中细胞的命运调控仍不清楚。

寻找治疗异位骨化的药物迫在眉睫。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗异位骨化产品中的用途，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗异位骨化产品中的用途。

如上所述，本发明的Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗异位骨化产品中的用途，具有以下有益效果：Hedgehog信号通路抑制剂例如JQ1可能作为治疗异位骨化的潜在药物，尤其是治疗损伤引起的跟腱异位骨化，本发明为临床上异位骨化的治疗提供潜在靶标。

附图说明

图1显示为经典Hedgehog信号通路的过程示意图；左图为Hh信号通路处于未激活状态；右图为激活路径。

图2显示为验证Ctsk+Scx+细胞是肌腱祖细胞的数据，各图说明如下：