[发明专利]一种羟戊基苯甲酸钾D7的合成方法

说明书

本发明公开了一种羟戊基苯甲酸钾D7的合成方法。所述的方法包括如下步骤：1）将邻苯二甲酸酐、碘化亚铜和格式试剂四氢呋喃溶液(氘代正溴丁烷)进行加成反应，制得化合物1；2）将化合物1和硼氢化钠进行成环反应，制得化合物2；3）将化合物2和氢氧化钾进行开环反应，制得化合物3，即羟戊基苯甲酸钾D7。本发明首次采用市售的氘代正溴丁烷合成中间体化合物1，进而成功合成羟戊基苯甲酸钾D7终产物。

技术领域

本发明属于化学技术领域，具体涉及一种羟戊基苯甲酸钾D7的合成方法。

背景技术

2-(a-羟基戊基）苯甲酸盐，化学名：消旋2-(a-羟基戊基）苯甲酸盐，为急性缺血性脑血管病的神经保护剂，其主要机理为：扩张脑血管，增加脑血流，抑制血小板聚集 和血栓形成，保护线粒体功能以及抗多种因素引起的神经元凋亡等。

中国专利01109795. 7首次公开了2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途，涉及一价金属离子、二价金属离子和有机碱基的盐，具体公开了钾、钠、钙、镁、锌、苯胺、苄胺、吗啉、二乙胺基的盐。其说明书中还公开了钾盐对局部脑缺血大鼠脑梗塞面积的影响，对大鼠血小板聚集的影响，以及大鼠离体心脏缺血，再灌注心率失常的保护作用，证明钾盐在上述实验中发挥了有益作用。中国专利200410048268. 9和中国专利200610073077. 7分别公开了相应的手性2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐的制备和活性测试。中国专利200710054215. 1首次公开了卤代6-卤-3-丁基-1-异苯并呋喃酮化合物的合成以及活性测试，其卤代6-卤-3-丁基-1-异苯并呋喃酮化合物的活性要明显好于丁基苯酞。中国专利200810230890. X首次公开了卤素取代2- (α-羟基戊基)苯甲酸盐类化合物的制备方法及其在药物方面的应用，涉及一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子或有机碱基的盐，具体公开了钠、钾、钙、苄胺的盐。其说明书中还公开了卤素取代的2- (α-羟基戊基)苯甲酸钾盐在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等方面的活性。其卤素取代2_(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐的活性要好于丁基苯酞、6-卤-3- 丁基-1 C2/7)-异苯并呋喃酮、2- (α-羟基戊基)苯甲酸盐。但上述专利中均未涉及到同位素标记羟戊基苯甲酸钾-D7合成报道文献研究。对同位素标记羟戊基苯甲酸钾-D7合成报道文献进行研究，能准确定量地测定羟戊基苯甲酸钾代谢物质的转移和转变，在组织器官中的定量分布，满足临床上毒理药理的研究需求，具有现实意义。

羟戊基苯甲酸钾-D7应用于临床上毒理药理的研究。目前未见同位素标记羟戊基苯甲酸钾-D7合成报道文献。

发明内容

本发明的目的在于提供一种羟戊基苯甲酸钾D7的合成方法。

本发明的目的是这样实现的，所述的羟戊基苯甲酸钾D7的合成方法包括加成反应、成环反应和开环反应步骤，具体包括：

A、加成反应：将原料邻苯二甲酸酐、碘化亚铜和格式试剂进行加成反应得到化合物1；

B、成环反应：将化合物1和硼氢化钠进行成环反应得到化合物2；

C、开环反应：将化合物和氢氧化钾进行开环反应得到化合物3，即目标物羟戊基苯甲酸钾D7；

其具体合成路线如下：

。

具体操作如下：

1) 将邻苯二甲酸酐、碘化亚铜和格式试剂四氢呋喃溶液(氘代正溴丁烷)进行加成反应，制得化合物1；

2) 将化合物1和硼氢化钠进行成环反应，制得化合物2；

3) 将化合物2和氢氧化钾进行开环反应，制得化合物3，即羟戊基苯甲酸钾D7；

所述的步骤1)中，反应溶剂为无水四氢呋喃，反应方式为冰浴下搅拌反应2小时，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用盐酸溶液调至PH=2，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液有机相，无水硫酸钠干燥，经柱层序，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯，得化合物1；