[发明专利]一种博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质及其制备方法

说明书

本发明公开了一种博舒替尼1,4‑哌嗪类二聚体杂质及其合成工艺，该合成工艺简单，纯度高、原料简单易得，制备的成品纯度可以达到96％以上，能够为博舒替尼的质量控制提供合格的杂质对照品。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质及其制备方法。

背景技术

药物中杂质类型及其含量对于药物疗效和安全性影响重大，因此药物工艺开发过程中必须对药物杂质谱进行全面分析。杂质谱是对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述，不仅包括已鉴定杂质(即已确证了结构特征的杂质)，特定杂质(即在质量标准中规定检查并有自己限度标准的已鉴定或未鉴定的杂质)，还包括潜在杂质(即理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的，实际产品中不一定存在的杂质)。

博舒替尼化学名为：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，Cas NO:380843-75-4，具有下式所示的化学结构：

博舒替尼(Bosutinib,SKI 606)是美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制的，它是一种强效的蛋白激酶Src/Abl双重抑制剂。博舒替尼(Bosutinib)于2012年9月4日被FDA批准用于治疗成人慢性、加速或急变期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)，对之前的治疗的耐药或不能耐受的患者。商品名：Bosulif。大部分CML患者由于费城染色体基因突变，导致骨髓产生酪氨酸激酶，这种酶会触发骨髓产生过多的畸形不健康的白细胞即粒细胞。粒细胞可以对抗感染。博舒替尼(Bosulif)通过阻断酪氨酸激酶刺激骨髓加速产生畸形不健康的粒细胞的信号而发挥作用。

目前博舒替尼工艺常用的合成路线如下:

根据现有的博舒替尼工艺合成路线结合杂质谱分析，本发明的式Ⅰ结构所示为博舒替尼合成过程一个潜在的工艺杂质，药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价。

发明内容

本发明的目的是提供一种博舒替尼工艺杂质式Ⅰ的合成工艺，该合成工艺简单，纯度高、原料简单易得，能够为博舒替尼的质量控制提供合格的杂质对照品。

具体技术方案如下：

博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质的合成工艺如下：

其制备路线如下：

具体步骤如下：

1)将2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯(式Ⅱ)、Pd/C(质量分数10％)和反应溶剂混合后加热，常压加氢反应，生成3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯胺(式Ⅲ)，步骤1)反应式如下：

2)在原甲酸三乙酯催化作用下，将步骤1)制得的3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯胺(式Ⅲ)与2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(式Ⅳ)加成反应生成(E)-3-(((3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺(式Ⅴ)，步骤2)反应式如下：

3)在三氯氧磷的作用下，步骤2)制得的(E)-3-(((3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基)-2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺(式Ⅴ)环合后生成7-(3-氯丙氧基)-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(式Ⅵ)，步骤3)反应式如下：