[发明专利]一种二酮哌嗪类化合物在制备抗冠状病毒药物中的用途

说明书

本发明公开了一种二酮哌嗪类化合物在制备抗冠状病毒药物中的应用。具体地，本发明涉及式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐。本发明发现该化合物能在体外有效抑制α冠状病毒HCoV‑229E的复制，对HCoV‑229E的IC₅₀为1.23μg/ml，显示该化合物具有抗冠状病毒活性，可用于治疗冠状病毒引起的感染。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种二酮哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐和含有该化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备抗冠状病毒药物中的 用途。

背景技术

冠状病毒(Coronavirus，CoV)广泛存在于自然界，是一类具有囊膜、基因 组为线性单股正链的RNA病毒，冠状病毒仅感染脊椎动物，与人类和动物的多种 疾病有关，可引起人和动物呼吸道、消化道和神经系统疾病。

既往已知感染人的冠状病毒有6种，分别是人冠状病毒HCoV-229E、 HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1，以及严重急性呼吸系统综合征冠状病 毒SARS-CoV和中东呼吸综合症冠状病毒MERS-CoV，SARS-CoV-2是目前已知 的第7种可以感染人的冠状病毒。以上冠状病毒中，前4种冠状病毒会引发较轻 微症状的普通感冒，而后3种则会导致严重症状且传染性强，甚至引发致死的病 毒性肺炎。寻找能够有效抗冠状病毒的药物已经迫在眉睫。

多硫代二酮哌嗪(Epipolythiodioxopiperazines,ETPs)是一类主要由真菌产生的 次级代谢产物，其结构特征为分子中具有含硫桥的二酮哌嗪母核。该类化合物生物活性广泛，如抑制细胞增殖、抗病毒活性以及免疫抑制活性等，硫桥结构可能是该类化 合物发挥生物活性的关键基团。Epicoccin C为本课题组首先从一株冬虫夏草定殖真菌Epicoccum nigrum的发酵产物中发现的新结构多硫代二酮哌嗪类化合物[参见，Journalof Natural Products(天然产物杂志).2007,70,1522-1525]，结构式如式I所示。随后， Yu等也报道了由Epicoccum nigrum分离得到epicoccin C[参见，Journal of NaturalProducts(天然产物杂志).2010,73,1240-1249]，Zhu等报道由Phoma sp. OUCMDZ-1847中分离得到epicoccin C[参见，Journal of Natural Products(天然产物杂 志).2014,77,132-137]，Wang等报道了由Epicoccum nigrum SD-388中分离得到 epicoccin C[参见，ChemistrylBiodiversity(化学和分子多样性).2020,17,e2000320]。 目前尚未见该化合物作为制备抗冠状病毒的药物报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种二酮哌嗪类化合物在制备抗冠状病毒药物中的新用途。药效学试验证实了该化合物在体外细胞模型中能有效抑制α群冠状病毒HCoV-229E的 复制，具有用于制备抗冠状病毒药物的潜力。

所述二酮哌嗪类化合物的结构式如式I所示。

本发明所提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的应用为下述(a)和/或(b) 和/或(c)：

(a)式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗冠状病毒所致疾病或冠状病毒感染的产品中的应用；

(b)式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防冠状病毒所致疾病或冠状病毒感染的产品中的应用；

(c)式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备冠状病毒抑制剂中的应用。

所述产品可为药物或药物制剂。

所述冠状病毒抑制剂能够抑制冠状病毒的复制。