[发明专利]一种化合物及其制备方法以及其在制备治疗抗癌药物中的应用

说明书

本发明创造提供了一种化合物及其制备方法以及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。所述化合物的结构式为：其对对FGFR(1‑3)具有强烈抑制作用，在体内外所述化合物对NCI‑H1581和SNU‑16癌细胞系均表现出显著的抗增殖作用。

技术领域

本发明创造属于制药技术领域，尤其是涉及2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及其制备方法以及其在制备治疗抗癌药物中的应用。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是受体酪氨酸激酶(RTK)家族成员，属于受体型蛋白酪氨酸激酶，其包含四个高度保守的跨膜酪氨酸激酶：FGFR1， FGFR2，FGFR3和FGFR4。FGFR的信号传导途径为配体与受体的结合诱导FGFR 二聚化，从而引起下游信号通路(如Ras-MAPK，PI3K-Akt，STAT和PLCγ)的级联激活。FGFR在多种细胞功能中发挥重要作用，例如细胞增殖和分化以及包括发育，血管新生，体内稳态和伤口修复在内的生物学过程。^1-3据研究调查，占比7.1％的癌症患者，FGFR都异常。例如，鳞状NSCLC患者中FGFR1扩增的比例最高，为20％，乳腺癌为10％，卵巢癌5％，膀胱癌3％。目前，已在胃癌(10％)，子宫内膜癌(12％)，鳞状NSCLC(5％)和三阴性乳腺癌(4％) 中均发现了FGFR2的突变，而FGFR3的突变在膀胱癌(50-60％)和骨髓瘤(15-20％)中是众所周知的。异常的FGF19/FGFR4与肝细胞癌(HCC)密切相关。^4-6开发新型FGFR选择性抑制剂来阻断FGF/FGFR信号通路为FGFR相关的癌症提出了有希望的治疗策略。

研究者们致力于研发FGFR抑制剂作为治疗FGFR相关的癌症的新型抗癌剂。⁷首先，最初采用了几种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)来治疗具有FGFR 异常的相关癌症，例如dovitinib(TKI-258)，⁸lucitanib(E-3810)，⁹nintedanib (BIBF-1120)，和¹⁰ponatinib(AP-24534)。¹¹这些早期研发的FGFR抑制剂是非选择性的。后来，已经开发了几种带有各种支架的选择性FGFR酪氨酸激酶抑制剂。一些酪氨酸激酶抑制剂目前处于不同阶段的临床研究中，例如AZD-4547 (III期)¹²，BGJ-398(II期)¹³，LY-2874455(II期)¹⁴和JNJ-42756493(II期) ¹⁵，这些选择性FGFR抑制剂是与FGFR活性形式结合的ATP竞争性抑制剂。

发明内容

有鉴于此，本发明创造旨在克服现有技术中的缺陷，提出2H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶衍生物及其制备方法以及其在制备治疗抗癌药物中的应用。

为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：

一种如式(I)所示的化合物或其在药学上可接受的盐：

式(I)中，Ar取自取代芳环基团或取代芳杂环基团中的任意一种；

R取自H、烷烃、芳基、CF₃、烷基叔胺结构中的任意一种；

Linker取自烷基、烷氧基、杂原子取代基、取代N杂环中的任意一种。

优选的，所述化合物选自以下化合物1-40中的任一种：

本发明还提供了所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其合成路线为：

。