[发明专利]一种肿瘤酸环境响应的纳米前药的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤酸环境响应的纳米前药的制备方法及其应用，该纳米前药的制备方法如下：首先将透明质酸的葡萄糖醛酸环用高碘酸钠部分氧化得到含有醛基的透明质酸，得到的产物再与阿霉素和氨基二茂铁通过亚胺键连接，得到透明质酸前药，再通过超声辅助自组装法制备得到前药纳米颗粒。该前药纳米颗粒生物相容性好，体外稳定性好，通过亚胺键同时负载两种抗癌药物阿霉素和氨基二茂铁，具有pH敏感性，可在肿瘤酸环境中选择性大量释放药物，并实现了化学疗法和化学动力学疗法的联合引用，显著提高治疗效果，降低药物对正常组织和细胞的毒副作用，提高药物使用的安全性，在抗肿瘤药物控制释放领域中的具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明设计生物医药技术领域，具体涉及一种肿瘤酸环境响应的纳米前药的制备方法及其应用。

背景技术

因非传染性疾病死亡的人数现在占全球死亡人数的绝大部分，癌症预计将成为21世纪世界各国人民非正常死亡的头号死因和提高预期寿命的最大障碍。根据世界卫生组织2015年的估计，在全球172个国家中，有91个国家的数据显示癌症是其70岁一下年龄段人口的第一或第二大死亡原因，另有22个国家，癌症在其非正常死因中排名第三或第四。

科学家们进行了许多的研究，以改进几种癌症治疗方法，并减少疾病的转移和复发。因此，在过去的几十年中，人们一直在努力通过引入纳米药物递送系统将治疗剂转移到肿瘤区域，事实证明，这种药物比常规的癌症治疗方法更有效、更安全。在临床实践中，纳米粒(Nanoparticles，NPs)作为药物输送系统比传统的全身给药系统显示出几个优点，包括：(Ⅰ)克服了溶解度有限的问题，保护有效载荷不会失活或生物降解；(Ⅱ)延长有效载荷的循环时间，而不会迅速从体内清除；(Ⅲ)通过被动或主动靶向机制在肿瘤部位提供更高浓度的药物；(Ⅳ)在一个治疗平台上提供多种药物，以实现协同作用；(Ⅴ)通过刺激敏感的药物释放系统控制/持续释放特定于肿瘤部位的有效载荷；(Ⅵ)通过NPs介导的内化克服多药耐药和外排转运蛋白；(Ⅶ)提高治疗效率，同时减少药物的系统生物分布和系统毒性。此外，在临床前研究中，NPs在进行多模式协同治疗(例如化疗和热疗)的同时能够监测治疗进展。

阿霉素，作为一种广谱的抗肿瘤药物被广泛用于各种癌症的临床治疗。作为蒽环类抗癌剂，阿霉素通过抑制拓扑异构酶II，破坏核DNA和诱导活性氧来介导细胞死亡。一方面，通过主要位于线粒体的还原酶的催化，阿霉素的糖苷配基部分的氧化导致形成半醌自由基，该自由基可以通过使用O₂作为电子受体迅速还原为母体化合物。该氧化还原循环导致形成超氧化物(例如超氧阴离子自由基)，其自发地或通过超氧化物歧化酶转化为过氧化氢(H₂O₂)。另一方面，特别是在癌细胞中，阿霉素可以激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶(NADPH oxidases,NOXs)，它可以通过膜传输电子。活化的NOXs可以催化NADPH生成NADP⁺，同时释放电子。然后氧气接收电子以产生超氧阴离子自由基，其通过超氧化物歧化酶进一步经历歧化反应产生H₂O₂。