[发明专利]一种Peganumine A生物碱结构简化物及应用

说明书

本发明公开了一种Peganumine A生物碱结构简化物或其药用盐，结构如通式I所示：本发明提供的Peganumine A生物碱结构简化物，对肝癌HepG2、肺癌A549和肠癌HCT116均产生了较为明显的增殖抑制作用，部分化合物的抗肿瘤活性强于文献报道的Peganumine A抗肝癌HepG2活性，可作为抗肿瘤的先导结构进行更加深入的研究。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种Peganumine A生物碱结构简化物及其盐、制备方法和应用。

背景技术

Peganumine A是一种β-咔啉类生物碱。据文献Org Lett 2014,16,4028-4031报道，Peganumine A具有广谱的抗肿瘤活性，如对白血病细胞HL-60、乳腺癌细胞MCF-7、前列腺癌细胞PC-3和肝癌细胞HepG2的IC₅₀分别为5.8、8.5、40.2和55.4μM。但该生物碱存在来源有限、分离提取困难、水溶性差、全合成难度大和抗肿瘤活性有待进一步提高等问题(OrgLett 2014,16,4028-4031；JAm Chem Soc 2016,138,11148-11151)，限制了其开发成药，需对其进行结构优化，进一步提高其抗肿瘤活性与成药性。结构简化策略是天然产物进行结构优化的一种重要策略。通过对天然产物进行结构的瘦身，去除不必要的化学基团，降低其分子量，有助于简化合成难度、提高水溶性、克服来源有限等缺陷，有助于改善药代动力学性质，提高成药性。应用结构简化策略，已有多个来源于天然产物的药物成功上市。如对吗啡进行结构简化，开发上市的镇痛药物左啡诺、非那唑辛、芬太尼等表现更强的镇痛效果，且成瘾性大幅降低。此外，源于天然产物经结构简化成功开发上市的药物还有伏立诺他、芬戈莫德、双环醇、艾瑞布林等。以上充分证明：对天然产物进行结构简化，去除不必要的化学基团，进一步提高活性、降低毒性，有助于阐明其基本的药效基团，改善理化性质和药代动力学性质，提高成药性。

前期研究中，发明人首次提出将天然产物的结构化繁为简，在保留活性的同时提高其成药性(Chem Rev 2019,119,4180-4220)。发明人系统归纳整理了天然产物结构简化的实例，并分析总结出结构简化的原则、方法和策略。这些理论填补了该领域的空白，对于天然产物进行结构改造，提高成药性，进而开发新药具有很强的指导意义。针对PeganumineA存在的诸多问题，为进一步提高体内外抗肿瘤活性和成药性，发明人对其开展结构简化研究。去除其中的H环，构建结构简化物。该结构简化物与Peganumine A相比，具有更简便的化学合成路线，部分衍生物表现更优异的体外抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种Peganumine A生物碱结构简化物或其药用盐，此类化合物具有全新的骨架结构和较强的抗肿瘤活性，能够用于制备抗肿瘤药物。

本发明的第二个目的是提供一种所述Peganumine A生物碱结构简化物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一方面提供了一种Peganumine A生物碱结构简化物或其药用盐，结构如通式I所示：