[发明专利]制备芳基硫代酰胺类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种制备芳基硫代酰胺类化合物的方法：惰性气体保护下，以芳基甲醇为底物，升华硫为硫源，以碱金属盐和配体组合而成的碱金属配合物为催化剂，碱为促进剂，甲酰胺为溶剂和胺源，于室温～60℃的反应温度下，搅拌反应6～12小时；将反应所得物进行后处理，得芳基硫代酰胺类化合物。本发明采用廉价易得的芳基甲醇为底物进行三组分反应制备相应的硫代酰胺类化合物；采用本发明的方法制备芳基硫代酰胺类化合物，具有工艺过程简单、产率高、污染少、安全环保、绿色温和等技术优势。

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一类重要的药物中间体——芳基硫代酰胺类化合物的合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

芳基硫代酰胺类化合物广泛存在于药物和天然产物分子中，具有很强的生物学和药学活性；经常用作DNA促旋酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂等(Med.Chem.2007，3，513-519；J.Med.Chem.2011，54，2207-2224)。与此同时，它还是构建各类含硫杂环(如噻唑、噻唑啉、噻唑酮等)最重要的前体之一(Adv.Synth.Cata1.2017，359，4300-4304；0rg.Lett.2016，18，356-359)。

传统上，合成硫代酰胺类化合物的方法主要有两种：

第一种是通过酰胺和劳森试剂或五硫化二磷进行碳酰胺的硫化(Chem.Commun.2009，46，7122-7124)；此类合成方法中，所使用的劳森试剂不稳定，价格较为昂贵，原子经济性低，臭味大，且对环境及人体均有不同程度的伤害，所需酰胺要预先通过羧酸(或酰氯)和胺缩合制备，步骤经济性低。

第二种方法是利用经典Willgerodt-Kindler反应来制备硫代酰胺类化合物，该方法利用硫单质作为硫源，芳基醛、芳基/烷基酮、芳基乙炔、苄胺、芳基乙酸等作为原料来合成硫代酰胺类化合物(Chem.Soc.Rev.2013，42，7870-7880)，相比第一种方法，该方法提高了原子利用率和步骤经济性，但底物普适性不广，部分底物反应条件苛刻，反应温度最高达到320℃，许多原料不容易获得，而且有机溶剂的使用也限制了其实用性。

近年来，又出现了芳基炔烃与酰胺和硫的硫代酰胺化反应，通过裂解炔烃的C≡C来制备硫代苯甲酰胺(Org.Lett.2018，20，2228)；但是该方法原子经济性差，底物不易获取，工业化生产困难。

发明内容

本发明要解决的问题是提供了一种工艺简洁、绿色温和的以芳基甲醇、升华硫和甲酰胺为反应原料，制备芳基硫代酰胺类化合物的方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备芳基硫代酰胺类化合物的方法：

1)、惰性气体保护下，以芳基甲醇为底物，升华硫为硫源，以碱金属盐和配体组合而成的碱金属配合物为催化剂，碱为促进剂，甲酰胺为溶剂和胺源，于室温(Rt)～60℃的反应温度下，搅拌反应6～12小时；

芳基甲醇与升华硫的摩尔比为1:1.2～2.0，芳基甲醇与碱的摩尔比为1:1.0～2.0，芳基甲醇与碱金属盐的摩尔比为1:0.2～0.52，碱金属盐与配体的摩尔比为1:1；

2)、将步骤1)的反应所得物进行后处理，得芳基硫代酰胺类化合物。

作为本发明的制备芳基硫代酰胺类化合物的方法的改进：

所述步骤1)：

芳基甲醇为

甲酰胺为