[发明专利]用于干预应激性认知障碍的间充质干细胞

说明书

本发明提供了表达FGF21和GLP1的间充质干细胞在制备治疗认知障碍，特别是应激导致的认知障碍的药物中的应用。

技术领域

本申请涉及神经系统疾病治疗和细胞治疗领域，具体地，本申请提供了一种表达FGF21和GLP1的间充质干细胞在治疗应激性认知障碍药物中的应用。

背景技术

应激(Stress)是机体在对生存环境中多种不利因素适应过程中，实际或认知上的要求与适应和应付能力之间不平衡导致的身心紧张状态及其反应。应激反应对机体各系统产生广泛的影响，适度的应激可以提高人的认知能力，增强思维的灵活性，有助于启动机体应对应激源的适应性反应，但长期或强烈的应激则导致机体认知功能损伤。

应激所致认知功能损伤首先表现为对信息加工的影响，特别是对于记忆和注意力的影响。研究发现，应激所致机体神经内分泌水平的异常变化可降低机体的听觉和视觉注意力，并导致分散注意力任务操作成绩显著降低。学习能力的下降是应激所致认知功能损伤的一个显著特征。高负荷应激可抑制机体的空间学习、联想学习、情绪性学习等多种学习能力，学习能力的下降与应激机体肾上腺素水平的异常升高密切相关。目前应激性认识障碍的机制不清晰，且由于脑部存在血脑屏障，常规给药途径能够到达脑区的药物剂量有限，使得目前临床干预应激性认知障碍的药物极为稀缺。

发明内容

由于血脑屏障的存在，针对认知障碍目前无良好的干预手段，常规给药途径能够到达脑区的药物剂量有限，脑局部注射给药途径又增加了治疗的难度，导致现有干预手段多为治标不治本。本申请用间充质干细胞搭载两个本身对脑神经具有保护作用的基因(FGF21和GLP1)作为治疗和干预应激性认知障碍的手段，解决了以上难题且降低了给药次数。

申请人构建了FGF21和GLP1双基因修饰的间充质干细胞系(MSC-FG细胞)，对模型鼠尾静脉回输MSC-FG细胞，监测认知行为是否改善，检测海马区局部脑组织糖含量，检测异常代谢途径，最终通过对各项指标恢复情况的判定来确定MSC-FG对应激性认知障碍干预的有效性：结果表明FGF21和GLP1修饰的间充质干细胞能够显著改善和预防应激性认知障碍。

一方面，本申请提供了一种间充质干细胞在制备治疗应激性认知障碍的药物中的应用，其特征在于，所述间充质干细胞表达FGF21和GLP1。

进一步地，所述间充质干细胞为脂肪间充质干细胞。

进一步地，其中表达的FGF21蛋白序列为SEQ ID NO.1或者其变体。

进一步地，其中表达的CLP1蛋白序列为SEQ ID NO.3或者其变体。

进一步地，其中FGF21和/或GLP1与额外多肽融合。

进一步地，所述额外多肽选自免疫球蛋白Fc结构域、白蛋白结合多肽、转铁蛋白或其功能性片段。

进一步地，其中额外多肽为序列为SEQ ID NO.5的Fc片段。

进一步的，所述FGF21和GLP1由SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.4编码。

进一步地，所述认知障碍为应激引起的认知障碍。

进一步地，所述药物剂型为注射剂。

本申请中的间充质干细胞包括各种来源的间充质干细胞，来源包括但不限于脂肪、脊髓、脐带、肌肉、粘膜等，优选脂肪来源的间充质干细胞。

本申请中的FGF21和GLP1基因和蛋白序列可以选择本领域中已知的人或哺乳动物FGF21和GLP1天然或变体基因和蛋白序列，包括但不限于Genbank、EMBL等数据库以及各国专利数据库中检索到的序列。