[发明专利]一种盐酸四咪唑的制备方法

说明书

本发明提供一种盐酸四咪唑的制备方法，所述制备方法，包括制备四咪唑；所述制备四咪唑，1,2‑二溴乙基苯和2‑氨基噻唑啉盐酸盐反应生成四咪唑。本发明的合成路线更短，综合收率高于其他工艺路线，以苯乙烯为起始物，四咪唑游离碱为最终产品，羟盐工艺路线的收率约为65%，N‑（2‑氯乙基）‑α‑（氯甲基）‑苯甲胺盐酸盐工艺路线收率约72%，而使用本专利路线，收率可达到85%以上。同时避免了多步反应，如氯代、水解、环合等产生的废水及废盐量大的问题，避免了高压釜等反应设备的投资，符合绿色化工要求，经济效益显著，工业化前景好。

技术领域

本发明属于有机化工生产技术领域，特别是涉及一种盐酸四咪唑的制备方法。

背景技术

左旋咪唑，CAS号：14769-73-4，分子式：C₁₁H₁₂N₂S，白色至灰白色结晶粉末。由DL-四咪唑经拆分，用烧碱中和，得到L-四咪唑，最后成盐而得。左旋咪唑（levamisole）是一种广谱驱肠虫药，能抑制虫体肌肉琥珀酸脱氢酶的活动，使肌肉发生持续性收缩而麻痹，主要用于驱蛔虫及钩虫，可提高病人对细菌及病毒感染的抵抗力。目前试用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶化淋巴瘤化疗后作为辅助治疗。此外，尚可用于自体免疫性疾病如类风湿关节炎、红斑性狼疮以及上感、小儿呼吸道感染、肝炎、菌痢、疮疖、脓肿等。对顽固性支气管哮喘经试用初步证明近期疗效显著。

盐酸四咪唑为合成左旋咪唑的重要中间体，其结构式如下：

；

据文献报道，国内外生产盐酸四咪唑的方法，主要是由美国专利US3855234所报道的工艺路线合成，其用氧化苯乙烯为起始原料，与乙醇胺进行加成，制备得到α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇，然后使用氯化亚砜进行氯代，后在水溶液中进行水解，与硫脲进行环合，并经过浓硫酸和浓盐酸体系再次氯代后，碱液中脱氯化氢进行环合得到盐酸四咪唑。该工艺工业化成熟，原料价格低廉，尽管可以成功完成盐酸四咪唑，但合成工艺中历经多次氯代和水解步骤，路线较长，使用二氯亚砜，浓盐酸等物料对设备的腐蚀性大，且在制备合成过程中，使用大量的水，在二次环合步骤，生成大量的无机盐，环保处理成本较大。

现有的盐酸四咪唑的合成方法，均与上述方法类似，仅在某些反应步骤中进行改善。现有的盐酸四咪唑的合成，都需要经历很长的反应步骤，这也造成了此种方式工艺的反应收率提升困难，从氧化苯乙烯到盐酸四咪唑，总收率在70%左右。

专利CN102603773A公开了四咪唑的合成工艺，包括氯化反应和中和环合反应，反应路线较长，该工艺使用的初始原料，羟盐2-亚氨基-α-苯基-3-噻唑烷乙醇盐酸盐，本身经过了复杂的化学合成得到，收率不高（以氧化苯乙烯计，75%左右），价格较贵，且羟盐在制备过程中，也存在大量废水和废盐的问题。

专利CN111138457A虽然在羟盐制备盐酸四咪唑步骤中，做了进一步的技术改进，但依旧没有改变需要使用羟盐的条件。

专利CN111377949A，避免了羟盐制备过程中的多次氯代反应和水解反应（会产生废盐和废水），缩短了总的合成路线（以氧化苯乙烯开始的路线），但使用的原料N-（2-氯乙基）-α-（氯甲基）-苯甲胺盐酸盐，依旧价格偏高，其合成来源于氧化苯乙烯（以氧化苯乙烯计，合成出四咪唑的总路线收率约80%）。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种盐酸四咪唑的制备方法，实现以下发明目的：

1、合成路线短，反应收率高；

2、避免使用羟盐或者N-（2-氯乙基）-α-（氯甲基）-苯甲胺盐酸盐作为原料，降低原料成本；

3、反应产生的废盐与废水较少，环保处理成本低。

为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：