[发明专利]一种点击化学介导的靶向方法

说明书

本发明涉及一种点击化学介导的靶向方法，通过单糖、胆碱或氨基酸的细胞代谢将点击化学基团代谢到第一细胞表面；将点击化学配对基团修饰的单糖、胆碱或氨基酸共价连接到生物大分子上，利用生物大分子的被动运输靶向第二细胞，再通过单糖、胆碱或氨基酸的细胞代谢将点击化学配对基团代谢到第二细胞表面，在第二细胞表面构建点击化学的人工靶点，使得两种细胞在点击化学基团的作用下发生生物正交反应，增强第一细胞对第二细胞的识别作用，从而引发相应的生物过程。本发明的方法能够增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤，在人工靶向技术领域有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及人工靶向技术领域，特别涉及一种点击化学介导的靶向方 法。

背景技术

如何有效地预防和医治癌症已是科学研究中的当务之急。新型技术的 迅猛发展对肿瘤医学的进步产生了巨大影响，而纳米生物医学是随着的纳 米技术发展而发展起来的崭新的学科。在癌症、心血管、神经、代谢等重 大疾病的诊断与治疗方面纳米生物医学已经获得越来越多的认同。纳米材 料结构灵活多变，自1960年首次报道脂质体作为蛋白和药物载体以来，控 释聚合物、聚乙二醇化的脂质体、聚合物胶束、树枝状聚合物等众多的纳米材料或纳米器件被用来提高疾病诊断和治疗的效率。纳米载药系统结合 自身长循环、靶向、缓控释、透黏膜、透皮、物理响应等优势，可以克服 现有药物制剂生物利用率低、稳定性差、药理作用时间短、不良反应严重 等缺陷。然而，肿瘤治疗不可避免的是药物被动地随血流分布，无法有效 进入肿瘤内坏死及血管破坏区域，使肿瘤细胞不能有效接触到治疗药物。

免疫细胞(Immune cell)是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞。 免疫细胞可以分为多种，在人体中各种免疫细胞担任着重要的角色，包括 先天性淋巴细胞、各种吞噬细胞和能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋 巴细胞等。研究发现，在多种恶性肿瘤中，包括乳腺、卵巢癌、前列腺癌、 结直肠癌等局部微环境中均存在大量的免疫细胞，这些免疫细胞在肿瘤组 织中的分布、密度和功能状态等综合免疫学因素可以成为较准确的独立预后预测因素。最近，肿瘤免疫治疗成为最热门的研究领域之一，成为肿瘤 治疗的重要突破方式和重要发展方向。与手术、化疗和放疗不同，肿瘤免 疫治疗主要通过激活或提高人体免疫功能来达到治疗肿瘤的目的，对人体 的副作用小；同时免疫治疗具有长期抗肿瘤免疫功能，可以特异性识别肿 瘤细胞，从而有效抑制肿瘤的转移和复发。尽管各种免疫治疗能够有效激 活机体的免疫系统对恶性转化的肿瘤细胞产生抗肿瘤免疫应答，但是肿瘤 细胞具有一系列特殊机制来逃避机体免疫系统的攻击从而继续生长。免疫 细胞在肿瘤免疫识别方面有着非常明显的缺陷，无法特异性识别单一肿瘤 细胞，这也使得免疫细胞杀伤性和治疗效果有限。因而如何增强免疫细胞 对肿瘤组织的靶向性，提高其对肿瘤细胞的选择性识别是将其应用于临床 细胞治疗的关键。

人体内的免疫细胞包括T淋巴细胞，B淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒 细胞等，在人体中各种免疫细胞担任着重要的角色，能在接受抗原刺激后 产生相应的抗体来帮助身体自动修复。免疫细胞是人体的保护神，身体内 免疫细胞充足，可以与疾病进行对抗，它们一方面发挥着清除细菌、病毒、 外来异物的功能，另一方面消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞，为健 康奠定基础。然而，由于对于恶性肿瘤部位复杂的微环境及肿瘤细胞的异 质性，免疫细胞在天然识别的靶向作用中往往无法靶向到肿瘤组织，所以 才造成恶性肿瘤难以根治的结果。

天然杀伤细胞(Natural Killer cell，NK细胞)是人体内一种重要的免 疫细胞，是人体抵抗癌细胞和病毒的第一道防线，可非特异性直接杀伤肿 瘤细胞，作为一种天然杀伤细胞，其优势非常明显，非特异性和MHC限制 性在机体其它免疫细胞(如T细胞和B细胞)功能低下时就显得NK细胞 的作用非常重要。但NK细胞在肿瘤免疫识别方面也同样存在上述缺陷， 它无法特异性识别单一肿瘤细胞，因而相比其它肿瘤免疫细胞，NK细胞的 杀伤性和治疗效果有限。基于此，如何增强免疫细胞，如NK细胞对肿瘤 组织的靶向性，提高其对肿瘤细胞的选择性识别在临床应用的过程中就尤 显关键。