[发明专利]一种诺氟沙星组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种诺氟沙星组合物，按照重量份数计，所述的诺氟沙星组合物包括诺氟沙星80～120份、填充剂50～85份、崩解剂12～25份、润滑剂1～4份，其中所述的诺氟沙星所选晶型为A晶型、B晶型、C晶型中的一种或其中两种的组合物。诺氟沙星的晶型优选C晶型或B+C混晶。有效控制了原料药在制剂中的溶出行为，保证了所制备诺氟沙星制剂与参比片体外溶出行为的相似性及体内生物等效性。采用直接混合后压片或灌装制备诺氟沙星制剂，工序简单，降低引湿及遇光分解的风险；提高处方工艺的可重现性及稳定性；减少交叉污染，成本低，更易于工业化生产；工艺过程非湿法制粒，减少高温高湿的影响，增加药物稳定性。

技术领域

本发明涉及一种诺氟沙星组合物及其制备方法，属于药品技术领域。

背景技术

诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶而森菌等。诺氟沙星体外对多种耐药菌也具抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

诺氟沙星口服制剂的原研产品为日本杏林制药株式会社(KYORINPharmaceutical Co.,Ltd.)生产的诺氟沙星片(商品名：BACCIDAL，バクシダール)，1984年在日本批准上市，是日本橙皮书及我国一致性评价收载的参比制剂。

R.Barbas等报道了诺氟沙星三种晶型(A型、B型、C型)的特征，粉末X射衍射图谱的特征峰见下表。

表1诺氟沙星三种晶型XRD特征峰

诺氟沙星为低溶解性、低渗透性药物，应属于BCS分类第四类；口服利用度低，性质不稳定，遇光易分解，且易吸湿。由于诺氟沙星存在多晶型，在制粒的湿热过程中可能会出现转晶。

CN106389376A采用包合物技术提高溶出度及CN105343028A采用挤出滚圆工艺提高释药速度，工艺复杂，因诺氟沙星具有引湿性，传统湿法制粒工艺接触高温高湿环境，影响药物稳定性。

CN107115312A中选择A晶型诺氟沙星原料药，采用包衣的方式优化处方工艺获得溶出度及生物利用度高的诺氟沙星片，但包衣工序复杂且容易对环境产生污染，同时存在湿热对诺氟沙星稳定性的影响。

除CN107115312A中所提到的诺氟沙星A晶型外，我们通过研究发现，C晶型或占一定比例的B+C混晶经过处方优化，原辅料直接混合后压片或灌装胶囊可获得体内外与原研参比制剂质量一致制剂组合物。

发明内容

本发明针对现有技术存在的不足，提供一种诺氟沙星组合物及其制备方法，采用直接混合后压片或灌装制备诺氟沙星制剂，工序简单，降低引湿及遇光分解的风险；提高处方工艺的可重现性及稳定性；减少交叉污染，成本低，更易于工业化生产；工艺过程非湿法制粒，减少高温高湿的影响，增加药物稳定性。本发明研究了晶型对处方的影响，解决了诺氟沙星组合物溶出度低的问题，保证与参比制剂溶出曲线一致，并经过体内生物等效性一致性的验证，筛选出与原研参比制剂人体内生物等效的处方工艺。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种诺氟沙星组合物，按照重量份数计，所述的诺氟沙星组合物包括诺氟沙星80～120份、填充剂50～85份、崩解剂12～25份、润滑剂1～4份，其中所述的诺氟沙星所选晶型为A晶型、B晶型、C晶型中的一种或其中两种的组合物。

优选的，所述诺氟沙星为C晶型。

优选的，所述诺氟沙星为B晶型和C晶型的混合，其中，按照质量百分比计，所述B晶型占1～40％。