[发明专利]西印度醋栗叶中的三萜及其药物组合物和其应用

说明书

本发明提供西印度醋栗叶中的三萜及其药物组合物和其应用，提供结构式(Ⅰ)所示4个新的dichapetalin型三萜类化合物1‑4，英文名为pacidusin A‑D，其药物组合物及其应用，属于药物技术领域。本发明的化合物1‑4对人急性白血病细胞HL‑60，肺癌细胞A‑549，肝癌细胞SMMC‑7721，乳腺癌细胞MCF‑7和结肠癌细胞SW‑480具有显著的细胞毒活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，用于制备相关抗癌药物。

技术领域

本发明属于药物技术领域。具体地，涉及三萜化合物pacidusin A-D，及其制备方法和应用、药物组合物及其应用。

背景技术

目前，因癌症发病所造成的死亡人数仅次于心血管疾病，并有超过心脏病死亡率的趋势，这给社会和家庭带来了沉重的经济和精神负担。在我国，癌症的发病率尤于肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌等类型居高。近年来，针对抗癌新药研发已取得巨大成就。顺铂、紫杉醇等为代表的抗癌药物的应用有效的增加了一定时间内癌症患者的存活率，延长癌症患者的存活时间。然而，化疗药物的应用仍存在引发患者药物过敏、肌体疼痛、呕吐、末端神经损坏及杀死正常细胞等毒副作用，且单一或长时间使用少数几种化疗药物易导致癌细胞的耐药性及抗药性，大大降低化疗效果。应用现代先进的研究手段，研发高效、低毒副作用的天然抗癌药物仍是癌症治疗的目标和方向。

西印度醋栗Phyllanthus acidus属大戟科叶下珠属植物，广泛分布于热带和亚热带地区的印度尼西亚、老挝、菲律宾、泰国、印度等地，云南南部地区也有引种栽培。该植物的果实可做水果食用，其根和叶常被民间用于治疗黄疸、肝炎、疼痛及膀胱纤维化等疾病。近年来的药理学研究显示该植物根、茎和叶的水提物和乙醇提取物具有抗氧化、抗肿瘤、抗菌及抗乙肝病毒等活性。然而，迄今为止，现有技术无来源于该植物的dichapetalin型三萜类化合物pacidusin A(1)、pacidusin B(2)、pacidusin C(3)和pacidusin D(4)的报道，也没有这4个化合物及其药物组合物作为抗急性白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌和结肠癌等人类常见癌症药物的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供新的具有抗癌药用价值的dichapetalin型三萜pacidusinA(1)、pacidusin B(2)、pacidusin C(3)和pacidusin D(4)，及其制备方法和应用、药物组合物及其应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

结构式(Ⅰ)所示的pacidusin A(1)、pacidusin B(2)、pacidusin C(3)和pacidusin D(4)：

本发明提供了上述化合物1-4的制备方法：西印度醋栗风干叶子(30kg)粉碎，浸泡于95％乙醇水(100L)，在60℃条件下回流提取3次(2h/次)。过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂，得粗提物4.5kg。粗提物用水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯部分(2.0kg)上硅胶柱层析，采用石油醚：乙酸乙酯为(20:1,10:1,8:1,2:1,1:1和0:1)溶液进行梯度洗脱，得6个主要部分(A-F)，B部分上MCI柱层析，用90％的甲醇水洗脱得72g黄色胶状物，该部分继续采用硅胶柱层析，以石油醚：丙酮(9:1-1:2)溶液进行梯度洗脱，得6个部分(B₁-B₆)。B₂部分采用制备液相(85％甲醇-水，流速15mL/min)和半制备液相(80％乙腈-水，流速3mL/min)，得化合物1(R_f＝26.9min,180mg)，2(R_f＝19.6min,125mg)，3(R_f＝24.1min,138mg)和4(R_f＝18.2min,124mg)。