[发明专利]一种替诺福韦酯前药中间体GS103的制备方法

说明书

本发明涉及替诺福韦前药的一种中间体GS103的制备方法，该方法得到的产物纯度好，收率高。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种替诺福韦酯前药中间体GS103的制备方法

背景技术

核苷类抗病毒药物作为病毒类疾病的主要治疗药物，也是目前临床上治疗艾滋病、肝炎等病毒性疾病的主要治疗药，具有低毒、高效、广谱抗病毒活性等特点。近年以来，国内外阿昔洛韦、拉米夫定等高效低毒抗病毒药物的成功研制，为广大患者带来了福音。另外，如乙型肝炎、艾滋病等诸多病毒类疾病仍然不能从根本上得到有效的防治，这些都昭示着抗病毒类药物的研究依然是当务之急。

开环核苷类化合物是核苷类抗病毒药物中重要一类，不仅具有低耐受性、低毒性和广谱抗DNA病毒活性，而且具有强烈杀伤耐药菌株的作用，是近年来发展较快的一类抗病毒药物，对促进抗病毒治疗科学的发展具有重要意义，现阶段的研究相当活跃，已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。

替诺福韦(PMPA)，化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，是一种新的开环核苷酸类抗HIV感染的药物，在体外有极好的抗HIV和HBV的双重活性，其抗HBV的作用强于拉米夫定。且比大多数用来治疗HIV感染的核苷类逆转录酶抑制剂如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等有更长的半衰期(可做到每天一次给药)，同时产生的细胞毒性小，患者产生耐药性的速率更低。其酯类前药替诺福韦酯富马酸盐(TDF)2001年被批准上市，用于治疗艾滋病毒感染病人，2008年治疗乙肝的适应症获得美国FDA批准。

GS103为合成富马酸替诺福韦酯的关键起始原料，现有技术中对于该原料GS-103的具体合成工艺的研究研究较少，例如其中GS-SM-103的量、加料方式、温度、时间研究非常少，然而这些参数的选择均会影响到合成产物的纯度以及收率等。

发明内容

本发明提供一种纯度较高，收率较高的合成GS103的方法，具体合成路线如下：

实施例：

由对比例1-2可知，将GS-102的乙腈液滴加入GS-SM-103DCM溶液中，除液滴加入的方式外，其它加料方式都使立体选择性有明显下降，使得产物的纯度明显降低。

步骤3反应放热明显，因此需要在低于0℃以下反应，温度高太剧烈且杂质增加风险加大，对比例3-4可知，当反应温度高于0度时，杂质明显增加，纯度较低。

具体实施例1：

1)将GS-SM-103的盐酸盐1.845kg加入到6LDCM(二氯甲烷)中，加入1.67kgTEA，控制温度15-25℃加340g无水硫酸镁干燥，干燥1h过滤，加分子筛300g干燥，水分0.1％以下。

2)将干燥后的GS-SM-103加入到20L的三口瓶中，冷却到-20℃以下。

3)将6ml无水乙腈(用分子筛干燥，水分含量0.1％以下)加入上一步制得的约1.2kg GS-102中搅拌5-10分钟制成悬浊液

4)将制得的悬浊液滴入有良好搅拌条件下冷却的GS-SM-103反应液中，控制温度在0℃以下，(反应放热，通过滴加快慢控制温度不易上升太快)。

5)加完，保持0℃以下反应0.5h，升温，升到20-25℃继续搅拌2h。

6)停止反应，将反应液旋干(在45℃，真空度-0.1)。