[发明专利]一种盐酸四环素的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸四环素的制备方法，该方法首先在搅拌条件下，将四环素与尿素反应生成的尿素复盐在17～19℃条件下按1:5～8的比例溶解到酸性95%乙醇溶液中，95%乙醇溶解液过滤，将滤液升温结晶，升温速度控制到20‑40min，温度升至43～52℃后保温30～90min，然后开启冷媒进行降温，当温度降至30～22℃时，将结晶液进行固液分离，干燥后得到盐酸四环素成品。本发明采用用95%乙醇替代正丁醇进行盐酸四环素的结晶，并采用低温溶解，缓慢升温的方式，提高了产品收率、含量，降低了成品中溶剂残留。

技术领域

本发明涉及生物与新医药技术，特别是涉及一种盐酸四环素的制备方法。

背景技术

四环素是四环类抗生素的典型代表，除了直接作为药品使用外，还用做生产各种半合成四环素产品的原料，因其价格低廉、疗效好、见效快等优点，目前仍是一种重要的广谱抗菌药。目前四环素在人用药和兽用药方面均有比较广泛的使用。2005年美国惠氏获得FDA批准上市新一代的四环素衍生物替加环素，后又出现另一种四环素的衍生物氨家环素，新合成的四环素克服了四环素原来的缺点，因优良的药动学特性而具有广阔市场前景。

现有技术中，盐酸四环素普遍采用的生产工艺是：首先将四环素与尿素反应生成尿素复盐，然后将尿素复盐溶解在丁醇中，结晶生成盐酸四环素。该工艺生产出来的盐酸四环素质量一般能达到中国药典标准要求，但在国际市场上仍然缺乏竞争力。主要问题是产品质量不稳定，有效成分含量偏低，杂质含量偏高，不能满足四环素衍生物合成质量要求的现状。此外，因该工艺生产出来的盐酸四环素结晶收率低，溶剂消耗高，导致生产成本较高。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高产品收率，降低杂质含量和生产成本的盐酸四环素制备方法。

为实现上述发明目的所采取的技术方案为：

一种盐酸四环素的制备方法，其特征在于其步骤为：在搅拌条件下，将四环素与尿素反应生成的尿素复盐在17～19℃条件下按1:5～8的比例溶解到95%乙醇溶液中，95%乙醇溶解液过滤，将滤液升温结晶，升温速度控制到20-40min，温度升至43～52℃后保温30～90min，然后开启冷媒进行降温，当温度降至30～22℃时，将结晶液进行固液分离，干燥后得到盐酸四环素成品。

所述四环素和95%乙醇的投料比为1：5～8。

所述95%乙醇投料时的温度控制在17～19℃。

所述升温时，用20-40min的时间将温度升至43～52℃。

所述降温结晶是指将料液温度降至22～30℃，结晶。

本发明采用95%乙醇作为溶剂结晶成盐酸四环素，盐酸四环素含量提高了2.4%，溶剂残留降低了71.2%，收率提高了2.3%，晶体更加规整、透明，粒径变大。采用乙醇为溶剂，具有溶剂毒性低、易回收、价格低廉、易于环保处理等优点。

具体实施方式

本发明通过以下实施例进一步详述，但本实施例所叙述的技术内容是说明性的，而不是限定性的，不应依此来局限本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

实施例1

在搅拌条件下，将四环素与尿素反应生成的尿素复盐在17℃条件下按1:5的比例溶解到酸性95%乙醇溶液中，95%乙醇溶解液过滤，将滤液升温结晶，升温速度控制到20min，温度升至43℃后保温30min，然后开启冷媒进行降温，当温度降至30℃时，将结晶液进行固液分离，干燥后得到盐酸四环素成品。

实施例2